【摘要】：本論文從藥物質(zhì)量研究及質(zhì)量控制的一般規(guī)律及要求出發(fā),考察直接或間接影響磷酸哌喹質(zhì)量與療效的物理、化學(xué)、微生物特性,并根據(jù)國際通用方法對影響磷酸哌喹安全性和有效性的質(zhì)量屬性進(jìn)行科學(xué)風(fēng)險評估,確定晶型、有關(guān)物質(zhì)、重金屬、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、含量為磷酸哌喹原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。并按照目前藥物研究相關(guān)指導(dǎo)原則結(jié)合藥典標(biāo)準(zhǔn),對磷酸哌喹原料藥開展方法開發(fā)及方法驗證,為建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供充分依據(jù)和技術(shù)支撐,保障用藥的有效性、安全性,達(dá)到質(zhì)量可控目的。根據(jù)《中國藥典》2010版和2015版[1],以及ICH相關(guān)指導(dǎo)原則,結(jié)合美國藥典(USP)、歐洲藥典(EP)8.0,采用X粉末衍射法(XRPD)、高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)等方法對磷酸哌喹的晶型、有關(guān)物質(zhì)(包括降解雜質(zhì))、重金屬、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑及含量檢測方法進(jìn)行研究[1]~[14],確定了分析方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。具體研究內(nèi)容如下:1.有關(guān)物質(zhì)的研究是采用HPLC法,對分析方法中色譜柱、pH值、適宜的梯度洗脫條件和洗脫時間進(jìn)行了深入研究,確定色譜條件為:流動相A:0.01mol/LNa_2HPO_4+0.12%三乙胺(用磷酸調(diào)pH7.1);流動相B:乙腈(HPLC),紫外檢測波長:320nm,柱溫:40℃。根據(jù)中國藥典、USP、EP8.0相關(guān)藥典、ICH相關(guān)技術(shù)要求,對磷酸哌喹從起始物料開始至成品的整個過程中6個雜質(zhì)實現(xiàn)了定性和定量的檢測分析,經(jīng)研究證實,所建立的分析方法能有效地分離與檢查樣品中的有關(guān)微量雜質(zhì),具有較好的專屬性。磷酸哌喹強(qiáng)制降解試驗采用了與磷酸哌喹有關(guān)物質(zhì)一致的高效液相檢測方法對藥品的強(qiáng)制降解情況(包括:酸性、堿性、氧化、還原、高溫低濕、高溫高濕、光照)開展了研究,試驗表明:磷酸哌喹在堿性條件下易降解,其他各強(qiáng)制降解條件下穩(wěn)定,在各強(qiáng)制降解條件下的測試溶液中磷酸哌喹主峰的峰純度值均在980以上,為純峰,與相鄰峰之間的分離度均≥1.5。表明本試驗采取的分析方法能準(zhǔn)確檢測磷酸哌喹。質(zhì)量平衡表明本試驗采取的分析方法具有良好的有效性和適用性,適合磷酸哌喹的檢測和控制。2.在無機(jī)雜質(zhì)及溶劑殘留分析方面,本論文參考了中國藥典、美國藥典、歐洲藥典以及ICH相關(guān)指導(dǎo)原則,結(jié)合磷酸哌喹的溶解性等特點(diǎn),采用標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液比色法測重金屬殘留;采用比濁法對氯離子在磷酸哌喹中的殘留進(jìn)行了研究;采用氣相色譜法對磷酸哌喹中反應(yīng)試劑記溶劑,如哌嗪、1-溴-3-氯丙烷、乙醇中苯的殘留進(jìn)行了分析研究并制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.在磷酸哌喹晶型的鑒定中,根據(jù)專利CN201110435860[5]報道,磷酸哌喹為多晶型化合物;分別對磷酸哌喹原料藥、參比制劑磷酸哌喹雙氫青蒿素片及輔料進(jìn)行X-粉末衍射(XRPD)檢測,對比分析XRPD圖結(jié)合專利報道的磷酸哌喹晶型界定其藥用晶型為A晶型。以XRPD特征衍射峰制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對磷酸哌喹的原料藥進(jìn)行晶型定性分析。依據(jù)中國藥典(2015年版)的方法,對磷酸哌喹的含量進(jìn)行測定,色譜條件與前述的有關(guān)物質(zhì)一致。參考中國藥典的方法,運(yùn)用高效液相色譜分析方法進(jìn)行磷酸哌喹含量的測定[1][13]~[14],對HPLC方法進(jìn)行了優(yōu)化,各雜質(zhì)間分離度變大,檢測結(jié)果準(zhǔn)確有效,可以用于產(chǎn)品的質(zhì)量控制參考。綜上所述,本論文所建立的磷酸哌喹關(guān)鍵質(zhì)量屬性的分析方法,經(jīng)過方法驗證符合各項指標(biāo)要求,能夠有效控制磷酸哌喹的產(chǎn)品質(zhì)量,對建立磷酸哌喹的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)的依據(jù),能夠達(dá)到質(zhì)量可控目的。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R927

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 盧元媛;王璐;胡英杰;符林春;;高效液相法測定復(fù)方磷酸哌喹片中磷酸哌喹的含量[J];中國藥學(xué)雜志;2010年07期

2 劉昌輝;黃天來;洪馨;宓穗卿;王寧生;;高效液相色譜法測定人血漿中磷酸哌喹[J];藥物分析雜志;2007年01期

3 吳成杰;潘正斐;;氣相色譜法測定磷酸哌喹中1-溴-3氯丙烷的殘留[J];中國熱帶醫(yī)學(xué);2013年08期

4 張小松;江生;;磷酸哌喹游離堿基的制備及紅外光譜圖測定[J];中國藥事;2007年11期

5 貴曉霞;錢佳旦;王小平;;頂空氣相色譜法測定雙氫青蒿素磷酸哌喹片中乙醇?xì)埩鬧J];中國醫(yī)藥導(dǎo)報;2011年29期

6 張小松;江生;毛慶;;磷酸哌喹有關(guān)物質(zhì)的檢測研究[J];中國藥事;2009年07期

7 王文清;汪秋蘭;張衛(wèi)東;施春陽;萬進(jìn);熊苗苗;方建國;;高效液相色譜法測定復(fù)方磷酸哌喹片中磷酸哌喹和磺胺多辛的含量[J];中國醫(yī)院藥學(xué)雜志;2012年02期

8 熊苗苗;汪秋蘭;施春陽;方建國;謝委;萬進(jìn);;高效液相色譜法測定復(fù)方磷酸哌喹片的有關(guān)物質(zhì)[J];醫(yī)藥導(dǎo)報;2013年01期

9 潘勇;唐慶華;;液體頂空氣相色譜法測定磷酸哌喹中乙醇溶劑殘留[J];生命科學(xué)儀器;2009年04期

10 朱凱;范琦;張小松;孫鵬;雷健;;HPLC測定雙氫青蒿素哌喹片中磷酸哌喹的含量[J];中國藥學(xué)雜志;2008年09期

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 徐維;抗瘧疾原料藥磷酸哌喹關(guān)鍵質(zhì)量屬性分析方法研究[D];吉林大學(xué);2017年

，

本文編號：2522108