【摘要】：喜樹堿是1966年由喜樹中分離而來(lái)的一種五環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿,早期對(duì)其抗腫瘤活性的發(fā)現(xiàn)更是引發(fā)了科學(xué)家們對(duì)此類化合物極大的研究興趣,現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)喜樹堿類化合物主要是通過抑制在DNA代謝過程中發(fā)揮重要作用的I型拓?fù)洚悩?gòu)酶。但其自身因水溶性差、毒副作用強(qiáng),在臨床應(yīng)用上易出現(xiàn)不良反應(yīng)。半個(gè)世紀(jì)以來(lái),國(guó)內(nèi)外研究者在對(duì)其作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系的研究基礎(chǔ)上,開發(fā)出了數(shù)以百計(jì)的喜樹堿類衍生物,很多已經(jīng)進(jìn)入臨床或臨床前研究。但目前僅有兩種喜樹堿類的化合物拓?fù)涮婵岛鸵懒⑻婵当幻绹?guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床上腫瘤的治療。本文就已上市的喜樹堿類化合物以及喜樹堿類抗腫瘤藥物開發(fā)的挑戰(zhàn)進(jìn)行了綜述。
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圖片說明： 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展www.shengwuyixue.comProgressinModernBiomedicineVol.16NO.5FEB.2016應(yīng)用于臨床。目前，其主要為卵巢癌及小細(xì)胞肺癌治療的二線用藥。2007年，topotecan的一種口服制劑被FDA批準(zhǔn)用于臨床上復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的治療。此外，臨床試驗(yàn)證明，TPT聯(lián)合順鉑(DDP)和鉑(CBP)分別對(duì)治療頭頸部鱗癌和小細(xì)胞肺癌療效較好。TPT的副作用主要有自細(xì)胞和中性粒細(xì)胞下降、嘔吐、腹瀉。圖1幾種用于臨床抗腫瘤的喜樹堿類似物的結(jié)構(gòu)Fig.1StructuresofseveralkindsofclinicalusedCamptothecinderivatives1.2Irinotecan(CPT-11)CPT-11為喜樹堿衍生物SN-38的聯(lián)哌酯前藥，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的水溶性，，半合成的喜樹堿類似物，其化學(xué)名為7-乙基-10[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基喜樹堿[7]。1994年，因其在抗肺癌，子宮頸癌及卵巢癌中的活性，率先在日本批準(zhǔn)上市。1996年，美國(guó)批準(zhǔn)其用于晚期大腸癌的治療，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合作為一線用藥。CPT-11分子中的雙哌啶基側(cè)鏈雖提高了其水溶性，但同時(shí)也降低了其抗癌活性，肝臟及胃腸道中的羧酸酯酶-2可將其水解成代謝產(chǎn)物SN-38(7-乙基-10-羥基-CPT)[8]，其抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性較CPT-11強(qiáng)1000倍，為此類藥物體內(nèi)的主要活性成分，但羧酸酯酶-2在血液中是很少的，注射的伊立替僅1-9%轉(zhuǎn)化成SN-38。此外，CPT-11還被發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞減少，遲發(fā)性腹瀉和乙酰膽堿能綜合征等毒副作用。1.3羥基喜樹堿（HCPT）HCPT是從我國(guó)珙桐科植物喜樹中分離得到的微量植物堿，抗癌作用相當(dāng)于CPT的30倍[9]。大量研究表明，HCPT對(duì)胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌等均有較好療效。其具有抗瘤譜光、且與常見抗腫瘤藥物無(wú)交叉耐藥性等優(yōu)勢(shì)，而且，其主要從膽汁中排泄的特點(diǎn)相較于CPT進(jìn)一步降低了泌尿系統(tǒng)的毒性反
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圖片說明： 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展www.shengwuyixue.comProgressinModernBiomedicineVol.16NO.5FEB.2016應(yīng)用于臨床。目前，其主要為卵巢癌及小細(xì)胞肺癌治療的二線用藥。2007年，topotecan的一種口服制劑被FDA批準(zhǔn)用于臨床上復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的治療。此外，臨床試驗(yàn)證明，TPT聯(lián)合順鉑(DDP)和鉑(CBP)分別對(duì)治療頭頸部鱗癌和小細(xì)胞肺癌療效較好。TPT的副作用主要有自細(xì)胞和中性粒細(xì)胞下降、嘔吐、腹瀉。圖1幾種用于臨床抗腫瘤的喜樹堿類似物的結(jié)構(gòu)Fig.1StructuresofseveralkindsofclinicalusedCamptothecinderivatives1.2Irinotecan(CPT-11)CPT-11為喜樹堿衍生物SN-38的聯(lián)哌酯前藥，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的水溶性，半合成的喜樹堿類似物，其化學(xué)名為7-乙基-10[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基喜樹堿[7]。1994年，因其在抗肺癌，子宮頸癌及卵巢癌中的活性，率先在日本批準(zhǔn)上市。1996年，美國(guó)批準(zhǔn)其用于晚期大腸癌的治療，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合作為一線用藥。CPT-11分子中的雙哌啶基側(cè)鏈雖提高了其水溶性，但同時(shí)也降低了其抗癌活性，肝臟及胃腸道中的羧酸酯酶-2可將其水解成代謝產(chǎn)物SN-38(7-乙基-10-羥基-CPT)[8]，其抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性較CPT-11強(qiáng)1000倍，為此類藥物體內(nèi)的主要活性成分，但羧酸酯酶-2在血液中是很少的，注射的伊立替僅1-9%轉(zhuǎn)化成SN-38。此外，CPT-11還被發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞減少，遲發(fā)性腹瀉和乙酰膽堿能綜合征等毒副作用。1.3羥基喜樹堿（HCPT）HCPT是從我國(guó)珙桐科植物喜樹中分離得到的微量植物堿，抗癌作用相當(dāng)于CPT的30倍[9]。大量研究表明，HCPT對(duì)胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌等均有較好療效。其具有抗瘤譜光、且與常見抗腫瘤藥物無(wú)交叉耐藥性等優(yōu)勢(shì)，而且，其主要從膽汁中排泄的特點(diǎn)相較于CPT進(jìn)一步降低了泌尿系統(tǒng)的毒性反
【作者單位】： 解放軍總裝備部第517醫(yī)院;第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院;
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21172262)
【分類號(hào)】：R979.1

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