【摘要】：為了改善多柔比星在血液中的循環(huán)半衰期,基于白蛋白在血漿中含量豐富、性質(zhì)穩(wěn)定、半衰期持久的特點(diǎn),通過大腸桿菌體系重組表達(dá)了源于細(xì)菌表面蛋白中白蛋白結(jié)合肽段,并建立了純化工藝,獲得了純度高于95%的重組白蛋白結(jié)合多肽,并證明重組多肽在體外能夠迅速地與人血清白蛋白結(jié)合。通過與DOXO-EMCH分子化學(xué)耦聯(lián),制備獲得重組白蛋白結(jié)合肽-多柔比星耦合物。A549細(xì)胞毒力實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示耦合物的IC50濃度升高,藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示重組白蛋白結(jié)合肽能夠顯著延長多柔比星在血液中的循環(huán)半衰期,相對于多柔比星或DOXO-EMCH分別提高了5.6倍和3.8倍。荷瘤小鼠腫瘤生長抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示耦合物的抗腫瘤效力得到提升。證明了基于白蛋白結(jié)合機(jī)制可為小分子藥物長效設(shè)計(jì)提供新的思路。
[Abstract]:In order to improve the circulating half-life of doxorubicin in blood, albumin was rich in plasma, stable in nature and lasting in half-life. The albumin binding peptide segment originated from bacterial surface protein was expressed by E. coli system recombination. The recombinant albumin binding polypeptide with purity of more than 95% was obtained, and it was proved that the recombinant polypeptide could bind to human serum albumin rapidly in vitro. The recombinant albumin binding peptide-doxorubicin coupling complex was prepared by chemical coupling with DOXO-EMCH molecule. The virulence test results of A549 cells showed that the IC50 concentration of the coupling complex increased. The pharmacokinetics results showed that the recombinant albumin-binding peptide could significantly prolong the circulation half-life of doxorubicin in blood, which was 5.6 times and 3.8 times higher than that of doxorubicin or DOXO-EMCH, respectively. The results of tumor growth inhibition test in tumor-bearing mice showed that the antitumor effect of the coupling compound was improved. It is proved that the albumin binding mechanism can provide a new idea for the long-term design of small molecular drugs.
【作者單位】： 四川大學(xué)華西藥學(xué)院靶向藥物及釋藥系統(tǒng)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;中國科學(xué)院過程工程研究所生化工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;
【基金】：國家自然科學(xué)基金(21576267) 教育部博士點(diǎn)基金(120120181110036) 生化工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金(2014KF-05) 北京市自然科學(xué)基金(2162041)資助項(xiàng)目
【分類號】：R943

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本文編號：2493434