【摘要】：研究背景及目的哮喘作為一種常見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng),誘發(fā)因素眾多。臨床治療哮喘通常是使用長(zhǎng)效吸入型β2受體激動(dòng)劑(LABA)和吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS),茶堿類,抗膽堿類藥物等。采用呼吸道吸入,或是口服給藥的形式。我國(guó)的哮喘發(fā)病率呈上升趨勢(shì),且兒童的患病率高于成年人。而我們國(guó)家兒童人數(shù)大,且兒童越來(lái)越受到重視,因此關(guān)注兒童給藥制劑成為一種趨勢(shì),國(guó)家近年來(lái)為兒童用藥出臺(tái)相關(guān)文件,越來(lái)越多的企業(yè)會(huì)生產(chǎn)適合兒童使用的藥物劑型,兒童用藥將會(huì)得到支持和普及。目前兒童常用劑型有:分散片、咀嚼片、泡騰制劑、顆粒劑等,但不宜于嬰幼兒吞咽且依從性差。直腸給藥是重要的臨床給藥途徑,對(duì)不易吞咽的兒童、精神病患者或是昏迷患者尤為適用。用藥方便、起效快、用后無(wú)創(chuàng)傷感,可以發(fā)揮局部或全身的治療作用。直腸褶皺少,無(wú)絨毛,正常情況下是空的,因此當(dāng)藥物吸收時(shí),較少受到其他腸道內(nèi)容物的影響。同時(shí)有一條下直腸靜脈可以繞過(guò)肝臟,經(jīng)過(guò)骼內(nèi)靜脈直接進(jìn)入體循環(huán),避免首過(guò)效應(yīng),直腸成為藥物吸收的理想部位。直腸給藥還可避免胃酸和各種胃腸道酶對(duì)藥物分子的降解,提高生物利用度;同時(shí)還避免藥物對(duì)胃腸道刺激。直腸給藥后,藥物起效的速度和程度還取決于藥物的理化性質(zhì)、藥物的劑型、藥物的處方組成等。目前常見(jiàn)直腸制劑有栓劑、微型灌腸劑、凝膠劑等。鼻腔給藥也是重要的臨床給藥途徑,無(wú)首過(guò)效應(yīng)、使用方便、速效、順應(yīng)性好,易于被嬰幼兒患者被接受。鼻腔吸收藥物的主要區(qū)域是位于鼻腔上部的黏膜,鼻黏膜存在著大量的細(xì)微絨毛,藥物可吸收的有效表面積大大增加,因黏膜處含有豐富的毛細(xì)血管和淋巴網(wǎng),使得藥物向血液和組織處滲透,藥物即可迅速通過(guò)血管壁進(jìn)入體循環(huán)和腦。一些水溶性大的藥物在胃腸道難以被吸收,通過(guò)鼻腔給藥,可提高生物利用度且減少毒副作用。鼻腔制劑主要?jiǎng)┬陀?滴鼻劑、噴霧劑等。孟魯司特鈉作為抗哮喘藥物,常用的給藥劑型為片劑、顆粒劑等口服制劑,尚無(wú)通過(guò)直腸、鼻腔給藥的制劑。結(jié)合直腸、鼻腔給藥部位的藥物吸收特點(diǎn),制備孟魯司特鈉的直腸、鼻腔給藥劑型,有可能達(dá)到快速緩解哮喘癥狀的治療效果;本實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖且造o脈注射為對(duì)照,考察孟魯司特鈉經(jīng)直腸和鼻腔的吸收情況,為直腸、鼻腔給藥劑型提供依據(jù)。研究方法第一部分孟魯司特鈉血藥濃度測(cè)定方法的建立實(shí)驗(yàn)采用高效液相色譜法和熒光檢測(cè)建立孟魯司特鈉家兔體內(nèi)血藥濃度測(cè)定方法,對(duì)該測(cè)定方法的精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等進(jìn)行考察,評(píng)價(jià)該方法的可行性,為實(shí)驗(yàn)后期提供依據(jù)。孟魯司特鈉對(duì)照品用甲醇溶解、稀釋成系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品溶液、再用空白血漿稀釋成系列標(biāo)準(zhǔn)樣品溶液后,按擬定的血漿樣品處理方式及色譜條件進(jìn)行分析測(cè)定,制備標(biāo)準(zhǔn)曲線。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線,在設(shè)定的最低定量限、低、中、高四個(gè)濃度制備血漿樣品并處理測(cè)定,對(duì)方法的精密度、回收率、穩(wěn)定性等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià).第二部分孟魯司特鈉經(jīng)直腸、鼻腔給藥的生物利用度考察選取禁食24小時(shí)的家兔,以靜注給藥途徑作為對(duì)照,進(jìn)行孟魯司特鈉經(jīng)直腸、鼻腔給藥的絕對(duì)生物利用度考察。孟魯司特鈉按50mg/kg、10mg/kg的劑量對(duì)家兔進(jìn)行直腸、鼻腔給藥。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果在給藥后0.17、0.33、0.50、1.00、2.00、3.00、5.00、7.00h和1、3、5、10、20、30、45、60、90、120、180分鐘時(shí)間點(diǎn)經(jīng)耳緣靜脈取血,按確定的孟魯司特鈉血藥濃度測(cè)定方式測(cè)定其濃度,得出血藥濃度曲線并使用藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件DAS3.1.6進(jìn)行分析,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),由公式F直=AUC直腸/AUC靜脈、F鼻=AUC鼻腔/AUC靜脈計(jì)算絕對(duì)生物利用度。第三部分不同類型促進(jìn)劑對(duì)孟魯司特鈉經(jīng)直腸給藥吸收影響的研究根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,選取癸酸鈉、吐溫-80、月桂酸鈉、膽酸鈉、L-精氨酸、月桂氮卓酮、EDTA-2NA、鹽酸氯丙嗪8種吸收促進(jìn)劑,與孟魯司特鈉制成灌腸液,按50mg/kg的劑量對(duì)禁食24小時(shí)的家兔進(jìn)行直腸給藥。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果在給藥后的0.17、0.33、0.50、1.00、2.00、3.00、5.00、7.00h時(shí)間點(diǎn)經(jīng)耳緣靜脈取血,按確定的孟魯司特鈉血藥濃度測(cè)定方式測(cè)定其濃度,每個(gè)濃度使用5只家兔平行測(cè)定,得出血藥濃度曲線并使用藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件DAS3.1.6進(jìn)行分析,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),對(duì)促進(jìn)劑的促吸收作用效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。第四部分不同類型促進(jìn)劑對(duì)孟魯司特鈉經(jīng)鼻腔給藥吸收影響的研究選取吐溫-80、膽酸鈉、癸酸鈉3種不同類型吸收促進(jìn)劑,與孟魯司特鈉制成滴鼻液,按10mg/kg的劑量對(duì)禁食24小時(shí)的家兔進(jìn)行鼻腔給藥。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果在給藥后的1、3、5、10、20、30、45、60、90、120、180分鐘時(shí)間點(diǎn)經(jīng)耳緣靜脈取血,按確定的孟魯司特鈉血藥濃度測(cè)定方式測(cè)定其濃度,每個(gè)濃度使用5只家兔平行測(cè)定,得出血藥濃度曲線并使用藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件DAS3.1.6進(jìn)行分析計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),對(duì)促進(jìn)劑的促吸收作用效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。主要研究結(jié)果第一部分孟魯司特鈉血藥濃度測(cè)定方法的建立1.1標(biāo)準(zhǔn)曲線:孟魯司特鈉在0.1~10μg/m L的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,r=0.9998。1.2精密度日內(nèi)精密度:在定量下限、低、中、高濃度為0.1、0.2、1、8μg/m L時(shí),RSD分別是7.70%、5.05%、1.97%、3.65%。日間精密度:在定量下限、低、中、高濃度為0.1、0.2、1、8μg/m L時(shí),RSD分別是7.40%、5.51%、3.63%、4.66%。結(jié)果表明,方法重現(xiàn)性良好,滿足實(shí)驗(yàn)要求。1.3回收率方法回收率:在定量下限、低、中、高濃度為0.1、0.2、1、8μg/mL時(shí),RSD分別是8.86%、4.94%、2.71%、2.72%。絕對(duì)回收率:在低、中、高濃度為0.2、1、8μg/m L時(shí),SD分別是2.66%、1.51%、5.33%結(jié)果表明,方法的靈敏度、準(zhǔn)確度滿足實(shí)驗(yàn)要求。1.4穩(wěn)定性血漿樣品室溫放置4h的穩(wěn)定性:低、中、高濃度為0.2、1、8μg/m L的血漿樣品室溫放置0、2、4時(shí)測(cè)定血藥濃度,濃度測(cè)定結(jié)果的RSD分別是7.43%、6.90%、5.76%。經(jīng)歷2次冷凍-解凍循環(huán):低、中、高濃度為0.2、1、8μg/m L的血漿樣品,經(jīng)歷1、2次冷凍-解凍循環(huán)后測(cè)定血藥濃度,并與第0次相比,濃度測(cè)定結(jié)果的RSD分別是3.01%、4.45%、6.43%。-70℃冷凍放置14天:在低、中、高濃度為0.2、1、8μg/m L的血漿樣品,在-70℃冷凍放置7天、14天后測(cè)定血藥濃度,濃度測(cè)定結(jié)果的RSD分別是7.12%、2.04%、2.36%。孟魯司特鈉標(biāo)準(zhǔn)液在4℃放置4天:標(biāo)準(zhǔn)液在4℃的HPLC樣品處理室放置4天后,RSD為7.65%。結(jié)果表明孟魯司特鈉在上述條件下穩(wěn)定性良好,滿足實(shí)驗(yàn)要求。1.5血漿樣品稀釋100倍后測(cè)定孟魯司特鈉濃度,濃度測(cè)定結(jié)果的RSD為4.03%,表明稀釋步驟對(duì)結(jié)果影響小,滿足實(shí)驗(yàn)要求。第二部分孟魯司特鈉經(jīng)直腸、鼻腔給藥的生物利用度考察孟魯司特鈉按50mg/kg的劑量直腸給藥后的T_(max)為0.33h,C_(max)為0.92mg/L,絕對(duì)生物利用度為0.51%;75mg/ml孟魯司特鈉鼻腔給藥后,T_(max)為0.75h,C_(max)為0.39mg/L,絕對(duì)生物利用度為3.23%。結(jié)果表明孟魯司特鈉本身可通過(guò)直腸、鼻腔進(jìn)行吸收,但生物利用度低,直腸、鼻腔為該藥物的非良好吸收部位;經(jīng)直腸、鼻腔給藥的T_(max)遠(yuǎn)小于資料報(bào)道的孟魯司特鈉口服后T_(max)3h,表明孟魯司特鈉經(jīng)直腸和鼻腔吸收迅速。第三部分不同類型促進(jìn)劑對(duì)孟魯司特鈉經(jīng)直腸給藥吸收影響的研究在不同濃度促進(jìn)劑作用下,孟魯司特鈉按50mg/kg的劑量直腸給藥后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及絕對(duì)生物利用度為:3.1癸酸鈉在濃度為1%時(shí)孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是3.01%,是未加吸收促進(jìn)劑的5.9倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是2.49h、1h、3.46mg/L、10.62mg/L*h。促進(jìn)效果和該促進(jìn)劑使用濃度有關(guān):1%0.5%0.2%。3.2吐溫-80在濃度為10%時(shí)孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是5.28%,是未加吸收促進(jìn)劑的10.4倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是1.38h、1h、6.18mg/h、18.62mg/L*h。促進(jìn)效果和該促進(jìn)劑使用濃度有關(guān):10%5%15%。3.3月桂氮卓酮在濃度為4%時(shí)孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是2.33%,是未加吸收促進(jìn)劑的4.6倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是4.98h、1h、2.30mg/L、8.22mg/L*h。促進(jìn)效果和該促進(jìn)劑使用濃度有關(guān):4%2%10%。3.4膽酸鈉在濃度為0.2%時(shí)孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是2.12%,是未加吸收促進(jìn)劑的4.15倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是2.36 h、0.5h、2.30 mg/L、7.48mg/L*h。促進(jìn)效果和該促進(jìn)劑使用濃度有關(guān):0.2%0.5%0.1%。3.5 L-精氨酸在濃度為1.5%時(shí)孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是2.31%,是未加吸收促進(jìn)劑的4.53倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是4.36 h、1h、2.29mg/L、8.14mg/L*h。促進(jìn)效果和該促進(jìn)劑使用濃度有關(guān):1.5%1%0.5%。3.6月桂酸鈉在濃度為3%時(shí)孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是1.62%,是未加吸收促進(jìn)劑的3.18倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是2.98h、1h、2.11mg/L、5.71mg/L*h。促進(jìn)效果和該促進(jìn)劑使用濃度有關(guān):3%2%1%。3.7鹽酸氯丙嗪在濃度為2%時(shí)孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是0.83%,是未加吸收促進(jìn)劑的1.63倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是2.34h、1h、1.51mg/L、3.91mg/L*h。3.8 EDTA-2NA在濃度為1%時(shí)孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是0.73%,是未加吸收促進(jìn)劑的1.43倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是2.22h、1h、1.40mg/L、3.56mg/L*h。結(jié)果表明,上述促進(jìn)劑均能提高孟魯司特鈉在直腸的吸收,但促進(jìn)程度不同,與該促進(jìn)劑使用濃度有關(guān),目前所考察的促進(jìn)劑尚未達(dá)到滿意效果。第四部分不同類型促進(jìn)劑對(duì)孟魯司特鈉經(jīng)鼻腔給藥吸收影響的研究在孟魯司特鈉給藥劑量為10mg/kg時(shí),不同促進(jìn)劑作用下孟魯司特鈉的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與絕對(duì)生物利用度為:4.1癸酸鈉在濃度為1%時(shí),孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是7.4%,是未加吸收促進(jìn)劑的2.3倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是8.08h、3h、0.60mg/L、1.39mg/L*h。4.2膽酸鈉在濃度為1%時(shí),孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是4.4%,是未加吸收促進(jìn)劑的1.4倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是1.07h、0.5h、0.82mg/L、0.82mg/L*h。4.3吐溫-80在濃度為5%時(shí),孟魯司特鈉的絕對(duì)生物利用度是5.3%,是未加吸收促進(jìn)劑的1.7倍,T_(1/2)、T_(max)、C_(max)、AUC_(0-t)分別是3.25h、0.75h、0.55mg/L、1.00mg/L*h。結(jié)果表明,上述促進(jìn)劑均能提高孟魯司特鈉在鼻腔的吸收,但促進(jìn)效果不明顯。結(jié)論1.所建立測(cè)定孟魯司特鈉在家兔體內(nèi)血藥濃度的HPLC檢測(cè)方法,其線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等滿足實(shí)驗(yàn)要求。2.孟魯司特鈉能夠經(jīng)直腸和鼻腔吸收,但生物利用度較低,表明直腸和鼻腔不是該藥物的良好吸收部位。3.所考察的8種直腸吸收促進(jìn)劑均能促進(jìn)孟魯司特鈉的直腸吸收,促進(jìn)劑的作用與使用濃度有關(guān),大多隨濃度的增加而提高;不同促進(jìn)劑對(duì)孟魯司特鈉直腸吸收促進(jìn)作用為:10%吐溫-801%癸酸鈉0.2%膽酸鈉4%月桂氮卓酮3%月桂酸鈉1.5%L-精氨酸,2%鹽酸氯丙嗪與1%EDTA-2Na效果相近。所考察的吸收促進(jìn)劑對(duì)孟魯司特鈉生物利用度提高不夠理想,需進(jìn)一步的考察與篩選。然而,孟魯司特鈉灌腸液直腸給藥后的T_(max)除含膽酸鈉的為0.5h外,其他吸收促進(jìn)劑T_(max)均為1h,表明藥物在直腸的吸收速度快較快。4.所考察的3種吸收促進(jìn)劑膽酸鈉、吐溫-80、癸酸鈉均能促進(jìn)孟魯司特鈉的鼻腔吸收,不同促進(jìn)劑對(duì)孟魯司特鈉鼻腔吸收促進(jìn)作用為:1%膽酸鈉1%癸酸鈉5%吐溫-80,生物利用度較低。含膽酸鈉、吐溫-80、癸酸鈉的孟魯司特鈉滴鼻液鼻腔給藥后的T_(max)分別為0.5、0.75、3h,表明膽酸鈉能使孟魯司特鈉鼻腔吸收速度加快。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R965

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 汪影;楊進(jìn);劉輝;畢繼蕊;衛(wèi)園園;操基玉;陸友金;;C-8神經(jīng)酰胺對(duì)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞通透性及緊密連接蛋白的影響[J];安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2016年02期

2 劉傳合;洪建國(guó);尚云曉;孫王君;多力坤·木扎帕爾;扇敏娜;高云;任筱，

本文編號(hào)：2487823