【摘要】：第一部分不同劑量鹽酸氨溴索對伏立康唑在小鼠血漿及肺組織中分布的影響目的:建立小鼠血漿及肺組織中伏立康唑的HPLC測定方法,通過比較低、中、高三種不同劑量鹽酸氨溴索與伏立康唑聯(lián)用后,伏立康唑在小鼠血漿及肺組織中藥動學參數(shù)的變化,考察不同劑量鹽酸氨溴索對伏立康唑在小鼠血漿及肺組織中分布的影響。方法:色譜條件:色譜柱為Diamonsil C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流動相為乙腈-0.01mol·L~(-1)磷酸二氫鉀(三乙胺調(diào)p H至6.26)(47:53),流速1.0 m L·min~(-1),柱溫30℃,檢測波長為254 nm,進樣量10μL,內(nèi)標為鹽酸地爾硫?。將240只健康昆明雄性小鼠,隨機分為對照組和實驗組,其中實驗組包括低、中、高3個劑量組。對照組灌胃給予伏立康唑66.67mg·kg~(-1),各實驗組則灌胃給予等量伏立康唑與不同劑量鹽酸氨溴索(分別為10 mg·kg~(-1)、50 mg·kg~(-1)和150 mg·kg~(-1))。四組小鼠分別在給藥后不同時間點摘眼球取血,離心后得血漿樣品。將其肺部組織,充分研磨后離心,取上清液得肺組織勻漿樣品。血漿樣品采用乙腈沉淀蛋白法處理,肺組織勻漿樣品則采用乙酸乙酯-二氯甲烷(75:25)萃取。應用DAS 2.1.1軟件擬合藥動學參數(shù),SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。結果:經(jīng)方法學驗證,血漿及肺組織中伏立康唑在各自線性范圍內(nèi)線性關系良好,標準曲線分別為Y_1=0.043 X_1-0.012(r=0.9996)(2~64μg·m L~(-1))與Y_2=0.303 X_2+0.119(r=0.9992)(0.4~12.8μg·m L~(-1));平均回收率分別為83.59%~94.80%和73.12%~77.67%;日內(nèi)、日間精密度RSD值均小于15%;反復凍融3次、低溫保存20天及處理后室溫放置8 h,樣品均穩(wěn)定,對其測定無影響。血漿及肺組織中伏立康唑的主要藥動學參數(shù)AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、t_(1/2)、T_(max)、CL、V、C_(max)在四組間均無顯著差異(P0.05)。結論:本法專屬性好,靈敏度、準確性與回收率較高,可用于小鼠血漿及肺組織中伏立康唑濃度的測定。不同劑量鹽酸氨溴索與伏立康唑合用后對伏立康唑在小鼠血漿及肺組織中分布均無影響。第二部分不同劑量鹽酸氨溴索對美羅培南在小鼠肺組織中分布的影響目的:采用液相色譜-質譜串聯(lián)技術(LC-MS/MS),建立測定小鼠肺組織中美羅培南含量的方法,并探討不同劑量鹽酸氨溴索與美羅培南聯(lián)合用藥時,鹽酸氨溴索對美羅培南在小鼠肺部分布的影響。方法:Diamonsil C_(18)(150 mm×4.6 mm,5μm)色譜柱進行分離,流動相為乙腈-0.1%甲酸水,梯度洗脫,流速1.0 m L·min~(-1),內(nèi)標為厄他培南。電噴霧離子化源(ESI),正負離子切換。多反應監(jiān)測(MRM)方式進行定量分析,用于定量分析的離子對分別為美羅培南m/z 384.1→141.2,內(nèi)標厄他培南m/z 474.4→265.2。將144只小鼠隨機分為對照組、低劑量組與高劑量組。低、高劑量組尾靜脈給予不同劑量鹽酸氨溴索,對照組則給予等量生理鹽水,而后三組實驗動物均尾靜脈給予等量美羅培南。于給藥后不同時間點摘眼球放血,并取肺組織制備組織勻漿樣品。采用LC-MS/MS法測定肺組織中美羅培南的濃度,應用DAS 2.1.1軟件擬合藥動學參數(shù),SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。結果:小鼠肺組織中美羅培南在標線范圍內(nèi)呈良好線性關系,回歸方程為Y=0.01507 X+0.01348(r=0.9997)(15.625~2000 ng·m L~(-1));平均回收率為98.05%~102.5%;基質效應為90.93%~104.3%;同時,經(jīng)驗證精密度、穩(wěn)定性、稀釋效應等均符合生物樣品測定要求。藥動學實驗結果表明,三組間的藥動學參數(shù)AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、t_(1/2)、T_(max)、CL、V、C_(max)均無顯著性差異(P0.05)。結論:本實驗建立高效液相色譜-質譜串聯(lián)法測定小鼠肺內(nèi)美羅培南含量的方法,操作簡便,分析時間較短,準確度高,專屬性良好。可用于測定肺組織中美羅培南的含量。實驗結果表明,不同劑量鹽酸氨溴索與美羅培南合用后,對小鼠肺組織中美羅培南分布無影響。第三部分鹽酸氨溴索口服與霧化吸入在小鼠肺組織中的藥動學比較目的:采用LC-MS/MS技術,建立測定小鼠血漿及肺內(nèi)鹽酸氨溴索含量的方法。同時,考察鹽酸氨溴索口服與霧化吸入不同給藥途徑在小鼠血漿及肺部藥動學。方法:Diamonsil C_(18)(150 mm×4.6 mm,5μm)色譜柱進行分離,流動相為乙腈-5 mmol·L~(-1)乙酸銨(0.1%甲酸)(37:64),流速1.0 m L·min~(-1),柱溫35℃,內(nèi)標為磺胺甲VA唑。電噴霧離子化源(ESI),正離子監(jiān)測。多反應監(jiān)測(MRM)方式進行定量分析,用于定量分析的離子對分別為鹽酸氨溴索m/z 379→263.7,內(nèi)標磺胺甲VA唑m/z 254.2→155.8。144只昆明小鼠隨機分為對照組與實驗組,每組72只。對照組采用口服灌胃方式,實驗組采用霧化吸入給藥方式,兩組實驗動物均給予小鼠等量鹽酸氨溴索(4.5 mg·kg~(-1))。于給藥后不同時間點摘眼球取血,離心后得血漿樣品。取其肺組織制備肺組織勻漿樣品。血漿與肺組織勻漿樣品均采用乙腈沉淀蛋白法處理。采用DAS 2.1.1軟件擬合藥動學參數(shù),SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。結果:口服給藥后,小鼠血漿及肺組織中C_(max)值分別為138.57±52.21、361.48±103.54 ng·m L~(-1),AUC_(0-∞)值分別為741.05±136.90、1482.41±427.25ng·h·m L~(-1);霧化給藥后,C_(max)值分別為7419.67±3224.4、3415.33±941.94ng·m L~(-1),AUC_(0-∞)值分別為10113.16±2032.61、10153.26±1439.80 ng·h·m L~(-1)。血漿及肺內(nèi)C_(max)值與AUC_(0-∞)值在兩組間均有顯著性差異(P0.05)。結論:本實驗建立了LC-MS/MS法測定小鼠血漿及肺內(nèi)鹽酸氨溴索含量的方法。藥動學結果表明,霧化給藥后,鹽酸氨溴索可在血漿及肺內(nèi)達到較高濃度,提示霧化給藥方式可能更有利于肺部疾病的治療。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R965

【參考文獻】

相關期刊論文 前10條

1 袁葉;蘇子云;田溪;董維沖;李德強;楊秀嶺;;不同劑量鹽酸氨溴索對伏立康唑在小鼠血漿及肺組織中分布的影響[J];中國醫(yī)院藥學雜志;2016年21期

2 李潔;陳赫軍;何芳;方妍;;鹽酸氨溴索靜脈滴注聯(lián)合霧化吸入治療新生兒肺炎國內(nèi)文獻的Meta分析[J];兒科藥學雜志;2016年08期

3 牛旭原;陳菊花;;美羅培南對細菌性肺炎、肺炎支原體肺炎致塑型性支氣管炎患兒的臨床療效[J];中國生化藥物雜志;2016年07期

4 于博;;鹽酸氨溴索治療兒童慢性鼻竇炎74例臨床評價[J];中國實用醫(yī)刊;2016年09期

5 池衛(wèi)明;廖華;;系統(tǒng)評價鹽酸氨溴索注射液靜脈滴注聯(lián)合霧化吸入治療新生兒肺炎的療效和安全性[J];中國藥房;2016年03期

6 劉學斌;;阿奇霉素與鹽酸氨溴索聯(lián)用對兒童支原體肺炎患者的臨床療效評價[J];抗感染藥學;2015年05期

7 邢毅囡;張琦;;鹽酸氨溴索輔佐阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎的療效評價[J];中國醫(yī)藥指南;2015年36期

8 彭瓏;王丹;吳誠;周靜超;郭明星;童衛(wèi)杭;;建立液相色譜-質譜串聯(lián)法測定大鼠微透析樣品中美羅培南的濃度[J];解放軍醫(yī)藥雜志;2015年12期

9 Romeo-Gabriel Mihil;;Voriconazole and the liver[J];World Journal of Hepatology;2015年14期

10 王煜;劉振寧;趙敏;;大劑量鹽酸氨溴索治療急性百草枯中毒肺損傷的臨床研究[J];實用藥物與臨床;2015年07期

，

本文編號：2480472