【摘要】：恩替卡韋是由美國(guó)布邁-百施貴寶(Bristol-Myers Squibb)公司在20世紀(jì)90年代研制開發(fā)的一種2’-戊環(huán)脫氧鳥嘌呤核苷類似物,其最初目的是用來治療單純皰疹病毒感染的,后來發(fā)現(xiàn)其有很強(qiáng)的抗HBV能力而毒性相對(duì)很低,因此作為治療慢性乙型肝炎藥物上市。本文研究的目的是在現(xiàn)有恩替卡韋合成方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn),研究合成工藝,尋求新的適合于工業(yè)化生產(chǎn)合成條件,獲得低成本高穩(wěn)定性的恩替卡韋原料,為下一步恩替卡韋制劑的研究創(chuàng)造有利條件,生產(chǎn)出更廉價(jià)有效的治療慢性乙型肝炎的藥物造福廣大患者。首先,綜述了現(xiàn)有恩替卡韋的合成途徑,在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)上以工業(yè)化生產(chǎn)為目的,選用簡(jiǎn)單易得的工業(yè)化生產(chǎn)對(duì)環(huán)境友好對(duì)人體低毒的產(chǎn)品作為起始原料,開發(fā)條件溫和易于工業(yè)化生產(chǎn)合成路線,以α-哌烯、硼烷二甲基硫醚絡(luò)合物和環(huán)戊二烯鈉等為起始原料,經(jīng)縮合反應(yīng)得(1S-反式)-2-[(對(duì)甲基苯甲氧基)甲基]-3-環(huán)戊烯-1-醇,(1S-反式)-2-[(對(duì)甲基苯甲氧基)甲基]-3,5-環(huán)戊二烯-1-醇在乙酰丙酮氧釩和叔丁基過氧化氫作用下環(huán)氧化得到(1S-反式)-2-[(對(duì)甲基苯甲氧基)甲基]-氧雜雙環(huán)[3.1.0]-環(huán)戊烷-1-醇。對(duì)甲基芐基保護(hù)羥基后與6-芐氧基鳥嘌呤偶合,再經(jīng)過氧化、亞甲基化、脫保護(hù)基等反應(yīng)得到恩替卡韋。對(duì)獲得產(chǎn)品進(jìn)行了元素分析、紫外光譜、紅外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜、差熱分析和熱重分析以確證其分子結(jié)構(gòu)為恩替卡韋。其次,參考百世施貴寶恩替卡韋進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(JX20050113)和中國(guó)藥典的要求,建立本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。采用HPLC保留時(shí)間和紅外吸收光譜法鑒別樣品；測(cè)定了樣品的性狀、比旋度、水分；結(jié)合生產(chǎn)工藝用氣相色譜法測(cè)定了殘留溶劑；用高效液相色譜法測(cè)定了樣品含量,并對(duì)可能存在的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了檢查。最后,根據(jù)《新藥(化學(xué)藥品)理化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》和《中國(guó)藥典二部》附錄ⅪⅩ C“藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則一制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)”的要求,進(jìn)行本品光照、高溫、高濕影響因素試驗(yàn)和長(zhǎng)期加速穩(wěn)定性試驗(yàn),結(jié)果表明本品和原研恩替卡韋具有基本相同的穩(wěn)定性。
[Abstract]:Enticavir was developed by Bristol-Myers Squibb in the 1990s. It was originally designed to treat herpes simplex virus (HSV) infection by using enecavir as a nucleosides analogues of 2-pentacyclodeoxyguanine, which was developed in the 1990s by Bumai-Pishibao (Bumai-Pishibao) Company of the United States. The original purpose of Entekawi is to treat herpes simplex virus infection. It was later found that it had strong anti-HBV ability and relatively low toxicity, so it was listed as a drug for the treatment of chronic hepatitis B. The purpose of this paper is to improve the existing Entekawi synthesis methods, to study the synthesis process, to find new synthesis conditions suitable for industrial production, and to obtain low cost and high stability entecavir raw materials. It creates favorable conditions for the next step of the study of entecavir preparation and produces cheaper and more effective drugs for the treatment of chronic hepatitis B. First of all, the existing synthetic ways of entecavir are reviewed. on the basis of the existing literature reports, for the purpose of industrial production, the products which are easy to obtain are environmentally friendly and low toxic to human body are selected as the starting materials. The development conditions are mild and easy to industrial production and synthesis route, with 偽-piperene, borane dimethyl sulfide complex and cyclopentadiene sodium as starting materials. (1s-trans)-2-[(p-methylbenzoxyl) methyl]-3-cyclopentene-1-ol was obtained by condensation reaction. (1S-trans)-2-[(p-methylbenzoxyl) methyl]-3, 5-cyclopentadiene-1-alcohol is cyclooxidized to (1S-trans)-2-[(p-methyl)-2-[(p-methyl)-2-alcohol under the action of vanadium acetylacetone oxide and tert-butylhydrogen peroxide Benzoxyl) methyl]-oxabicyclo [3.1.0]-cyclopentane-1-alcohol. After the hydroxyl group was protected by methyl benzylgroup, it was coupled with 6-benzyloxyguanine, and then reacted with 6-benzyloxyguanine to give entecavir by oxidation, methylene and deprotection. The obtained products were characterized by elemental analysis, ultraviolet spectroscopy, infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy, mass spectrometry, differential thermal analysis and thermogravimetric analysis. Secondly, the quality standard of this product is established by referring to the standard of import registration (JX20050113) and the requirements of Chinese Pharmacopoeia. HPLC retention time and infrared absorption spectroscopy were used to identify the samples, the properties, specific curl and moisture of the samples were determined, and the residual solvents were determined by gas chromatography combined with the production process. The content of the sample was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) and the related substances were examined. Finally, according to the Technical requirements of Physicochemical and quality Standard Research of New drugs (Chemicals) and Appendix XIX X C of Chinese Pharmacopoeia, "guiding principles of Drug Stability Test, preparation Stability Test", the light of this product is carried out. The influencing factors test of high temperature and high humidity and the long-term accelerated stability test show that the product has the same stability as the original Entekawi.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5

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5 駐京記者 王丹;恩替卡韋實(shí)際臨床數(shù)據(jù)公布[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

6 記者 靖九江;恩替卡韋可降低肝癌發(fā)生率[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2012年

7 譚德明;乙肝治療又添新將——恩替卡韋[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2003年

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9 曉劍;恩替卡韋用于慢性乙型肝炎的治療[N];中國(guó)勞動(dòng)保障報(bào);2005年

10 國(guó)家發(fā)改委醫(yī)藥工業(yè)信息中心站 郭文;恩替卡韋溢價(jià)之路潛藏市場(chǎng)危機(jī)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

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