【摘要】：目的：抗精神分裂癥新的藥物靶標(biāo)選擇性PDE10A抑制劑不僅能改善精神分裂癥的陽性癥狀，還具有改善精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙的作用，作為新型的精神分裂癥治療藥物的開發(fā)其潛力巨大。本課題擬在研究新型選擇性PDE10A抑制劑PR-1346的臨床前藥代動力學(xué)性質(zhì)，探討PR-1346的成藥性。 方法：1）PR-1346體外人，大鼠和小鼠肝微粒酶穩(wěn)定性研究；2）PR-1346微粒體酶（CYP3A4，CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6）抑制作用研究；3）應(yīng)用平衡透析法進(jìn)行PR-1346血漿蛋白結(jié)合研究；4）PR-1346在Caco-2和MDCKII-hMDR1細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中細(xì)胞穿透和P-gp外排研究；5）分別尾靜脈和口服給予小鼠PR-1346進(jìn)行小鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)和腦組織分布研究。 結(jié)果：1）PR-1346在人，大鼠和小鼠肝微粒體酶肝內(nèi)在清除率分別為0.252mL/minute/kg，3.808mL/minute/kg，42.63mL/minute/kg；2）PR-1346（10μM）對2C9、2C19和2D6抑制分?jǐn)?shù)分別為79.3%、90.4%和52.5%，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用，對CYP3A4和1A2無抑制作用；3）PR-1346（1μM）在人，大鼠和小鼠血漿蛋白結(jié)合率均大于99%，且種屬間無明顯差異；4）Caco-2細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中PR-1346穿透系數(shù)（PappA-B：1.46x10-6cm/s， PappB-A：4.66x10-6cm/s），外排比3.0，，MDCKII-hMDR1細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中PR-1346穿透系數(shù)（PappA-B：0.96x10-6cm/s，PappB-A：1.49x10-6cm/s），外排比1.17；5）小鼠口服PR-1346（2mg/kg）的消除半衰期為8.8小時，最大血藥濃度為974.3ng/mL，曲線下面積（AUC）1178.9ng/mL*hour；清除率（CL）為6.1ng/mL/kg；生物利用度（Bioavailability%）87.4%。PR-1346給藥后藥物腦組織濃度至2小時達(dá)到峰濃度，在8小時內(nèi)PR-1346腦組織濃度始終維持在高水平（244.1~528.8ng/mL），于24小時后腦組織內(nèi)PR-1346濃度降至很低水平。 結(jié)論：PR-1346在人，大鼠和小鼠肝微粒體酶穩(wěn)定性表現(xiàn)較好，且存在明顯種屬差異；PR-1346（10μM）對CYP3A4，1A2亞型無明顯抑制作用，對CYP2C9，2C19，CD6抑制作用較強(qiáng)；細(xì)胞穿透和外排實驗發(fā)現(xiàn)PR-1346為中等穿透低外排化合物；PR-1346（1μM）為高血漿蛋白結(jié)合；PR-1346小鼠體內(nèi)暴露量高，其生物利用度達(dá)到87.4%，同時其腦內(nèi)濃度可在較長時間內(nèi)維持于高水平，與體內(nèi)藥效和體外代謝結(jié)果基本一致。綜上，我們認(rèn)為新型PDE10A抑制劑PR-1346具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，具備較好的開發(fā)價值和應(yīng)用前景。
[Abstract]:Objective: selective PDE10A inhibitor, a new drug target for anti-schizophrenia, can not only improve the positive symptoms of schizophrenia, but also improve the negative symptoms and cognitive dysfunction of schizophrenia. As a new type of schizophrenia treatment drugs, the development of its potential is enormous. The purpose of this study is to study the preclinical pharmacokinetic properties of a new selective PDE10A inhibitor, PR-1346, and to explore the formation of PR-1346. Methods: 1) the stability of liver microzyme in PR-1346 human, rat and mouse, 2) the inhibitory effect of PR-1346 microsomase (CYP3A4,CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19 and CYP2D6), 3) the study of PR-1346 protein binding by equilibrium dialysis, and 2) the study of the inhibition of PR-1346 microsomase (CYP3A4,CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19 and CYP2D6), and 3) the study of protein binding of PR-1346 by equilibrium dialysis. 4) the study of cell penetration and P-gp efflux of PR-1346 in Caco-2 and MDCKII-hMDR1 cell transport system, and (5) the pharmacokinetics and brain tissue distribution of PR-1346 in mice were studied by oral administration of PR-1346 in tail vein and tail vein, respectively. Results: 1) the intrahepatic clearance rates of PR-1346 in human, rat and mouse liver microsomes were 0.252 mL / kg, 3.808 mL / kg, 42.63 mL / min / kg and 42.63 mL / kg / kg, respectively.Results: (1) the enzyme clearance rates in human, rat and mouse liver microsomes were 0.252 mL / kg, 3.808 mL / kg and 42.63 mL / kg, respectively. 2) the inhibitory fraction of PR-1346 (10 渭 M) on 2C9, 2C19 and 2D6 was 79.3%, 90.4% and 52.5%, respectively, which showed a strong inhibitory effect on CYP3A4 and 1A2. 3) the binding rate of PR-1346 (1 渭 M) in human, rat and mouse plasma protein was more than 99%, and there was no significant difference between species and genera. 4) PR-1346 penetration coefficient (PappA-B:1.46x10-6cm/s, PappB-A:4.66x10-6cm/s), efflux ratio 3.0, in Caco-2 cell transport system. The PR-1346 penetration coefficient (PappA-B:0.96x10-6cm/s,PappB-A:1.49x10-6cm/s) and efflux ratio in MDCKII-hMDR1 cell transport system were 1.17; 5) the elimination half-life of oral PR-1346 (2mg/kg) was 8.8h, the maximum plasma concentration was 974.3 ng / mL, the area under the curve was (AUC) 1178.9 ng / L / hour, the clearance rate of (CL) was 6.1 ng / mL / kg, the clearance rate was 6.1ng / ml / kg. After bioavailability (Bioavailability%) 87.4%.PR-1346 administration, the brain tissue concentration of PR-1346 reached the peak concentration at 2 hours, and remained at high level (244.1~528.8ng/mL) for 8 hours. After 24 hours, the concentration of PR-1346 in brain tissue decreased to a very low level. Conclusion: PR-1346 has good stability in human, rat and mouse liver microsomes, and there are obvious species differences, but PR-1346 (10 渭 M) has no obvious inhibitory effect on CYP3A4,1A2 subtype, but has a strong inhibitory effect on CYP2C9,2C19,CD6. The results of cell penetration and efflux assay showed that PR-1346 was a medium penetrating and low efflux compound, and PR-1346 (1 渭 M) was a high plasma protein binding agent. The bioavailability of PR-1346 mice was 87.4%, and the brain concentration could be maintained at a high level for a long time, which was basically consistent with the efficacy in vivo and metabolism in vitro. In conclusion, we think that PR-1346, a new inhibitor of PDE10A, has good pharmacokinetic properties, and has good development value and application prospect.
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R965

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：2467362