【摘要】：微管是存在于真核細(xì)胞中一種具有極性的細(xì)胞骨架,由多種微管蛋白亞基組成,與其他蛋白共同組成紡錘體、中心體等多種細(xì)胞器,對(duì)維持細(xì)胞形態(tài)保證細(xì)胞的正常生命活動(dòng)具有十分重要的意義。眾所周知,腫瘤細(xì)胞與正常組織細(xì)胞最大的區(qū)別在于前者能不受限制地進(jìn)行有絲分裂,而細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂必須依靠微管形成的紡錘體。另外,腫瘤細(xì)胞的增殖、癌組織的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散等過程都要靠周圍組織中大量的新生血管來供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),而構(gòu)成這些新生血管的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育并不成熟,它們也需要依靠微管組成的網(wǎng)狀骨架來支撐其基本形態(tài),保障其基本的生命活動(dòng)。若抑制微管的形成必將導(dǎo)致紡錘體和新生血管的生成受阻,前者將使腫瘤細(xì)胞無法進(jìn)行正常的有絲分裂而逐漸凋亡,后者將使腫瘤組織因缺血而壞死,由此可見,微管在腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散過程中起著至關(guān)重要的作用。近年來,隨著藥物化學(xué)和分子藥理學(xué)等的發(fā)展,人們對(duì)惡性腫瘤的生物學(xué)本質(zhì)與特征有了更加清楚的認(rèn)識(shí),同時(shí)對(duì)微管與癌癥之間的關(guān)系有了更深入的理解,從而促使微管蛋白抑制劑成為近幾年來抗癌藥物研發(fā)的一個(gè)熱門領(lǐng)域。最初的微管蛋白抑制劑主要是一些活性非常好的天然產(chǎn)物,比如秋水仙堿、長(zhǎng)春堿、紫杉醇等。天然產(chǎn)物活性雖好,但在臨床應(yīng)用上出現(xiàn)了許多嚴(yán)重的毒副反應(yīng),極大限制了它們?cè)谂R床上的應(yīng)用。隨著有機(jī)合成與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的飛速發(fā)展,大量結(jié)構(gòu)新穎的小分子微管蛋白抑制劑類抗腫瘤化合物被發(fā)現(xiàn)。近年來文獻(xiàn)報(bào)道的該類抑制劑雖然種類繁多、結(jié)構(gòu)多樣,但大部分屬于雜環(huán)類化合物,其結(jié)構(gòu)主要集中在三唑類、吲哚類、吡唑類、嘧啶類、咪唑類、磺酰胺類等。其中,三唑環(huán)因具有更好的生物多樣性,且結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、合成容易,而倍受青睞�；谝陨涎芯勘尘�,本論文以課題組前期發(fā)現(xiàn)的具有較高腫瘤抑制活性的三唑類化合物TR-33為先導(dǎo),并借鑒CA-4的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),設(shè)計(jì)合成了78個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的新型1,2,4-三唑類化合物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ系列)。具體研究?jī)?nèi)容初步概括如下：1、本文比較全面系統(tǒng)地總結(jié)了近年來文獻(xiàn)報(bào)道的微管蛋白抑制劑,并從化合物的結(jié)構(gòu)類型、抗腫瘤活性以及作用機(jī)制等方面的做了比較詳細(xì)的介紹。2、以課題組前期發(fā)現(xiàn)的具有較高腫瘤抑制活性的化合物TR-33為先導(dǎo),對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。通過采用延長(zhǎng)三唑環(huán)5-位的三甲氧基苯基碳鏈及用雜環(huán)取代苯環(huán)的方法,設(shè)計(jì)并合成了22個(gè)Ⅰ系列化合物。此外,保留3,4,5-三甲氧基苯基,將異吲哚環(huán)替換成取代苯環(huán),設(shè)計(jì)合成了30個(gè)結(jié)構(gòu)全新的3,4,5,-三取代-1,2,4-三唑衍生物(系列Ⅱ)。所有目標(biāo)化合物均采用核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、ESI低分辨質(zhì)譜(ESI-MS)及元素分析或高分辨質(zhì)譜(HRMS)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。3、以三唑類化合物TR-33為先導(dǎo),并借鑒CA-4的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),保留其必須的活性基團(tuán)3,4,5-三甲氧基苯基,同時(shí),以三唑并噻二嗪的環(huán)狀結(jié)構(gòu)取代CA-4的乙烯橋部位,并在六元環(huán)上引入雜環(huán)例如呋喃環(huán)、噻吩環(huán)等,設(shè)計(jì)合成了一類結(jié)構(gòu)新穎的三唑并噻二嗪類小分子微管蛋白抑制劑(系列Ⅲ),共26個(gè)化合物。所有目標(biāo)化合物均采用1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS及元素分析進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。4、采用MTI、法,選取人結(jié)腸癌細(xì)胞株(HT-29)、人結(jié)腸癌細(xì)胞株(HCT-116)、人前列腺癌細(xì)胞株(PC-3)、人乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)、人肝癌細(xì)胞株(HepG2)、人肺癌細(xì)胞株(A549)、人宮頸癌細(xì)胞株(Hela)、人胃癌細(xì)胞株(MKN-45)中的四種對(duì)所有目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外腫瘤抑制活性的測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn),大部分目標(biāo)化合物對(duì)測(cè)試腫瘤細(xì)胞都有較強(qiáng)的抑制作用。其中,化合物Ⅲz.對(duì)PC-3、HepG2、A549、MCF-7的ICso值分別為5.09、3.70、12.74、28.40μmol·L-1,對(duì)部分細(xì)胞的抑制作用優(yōu)于陽性對(duì)照藥CA-4,體現(xiàn)了進(jìn)一步研究的價(jià)值。此外,化合物Ⅱ-23對(duì)人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3的抑制活性也優(yōu)于陽性對(duì)照藥CA-4。5、選擇腫瘤細(xì)胞抑制活性較好的一些代表性化合物,以CA-4為陽性對(duì)照,進(jìn)行了微管蛋白聚合抑制活性測(cè)試。結(jié)果表明,大部分化合物都對(duì)微管蛋白聚合產(chǎn)生了一定的抑制作用,目前尚有部分目標(biāo)化合物的微管蛋白聚合抑制活性測(cè)試正在進(jìn)行中。6、選取系列Ⅰ化合物進(jìn)行了體外殺菌活性測(cè)試。殺菌活性的結(jié)果顯示：系列Ⅰ化合物對(duì)葡萄潰瘍病菌、火龍果黑斑病菌、芒果蒂腐病菌及蘋果輪紋病菌4種供試菌具有一定的抑制活性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R91;R914.5

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本文編號(hào)：2465257