【摘要】：藥物-靶標(biāo)結(jié)合親和力(Binding Affinity)可以用熱力學(xué)參數(shù)(如結(jié)合常數(shù)KA、解離常數(shù)KD或結(jié)合自由能AGbinding)表示,是表征藥物與靶標(biāo)結(jié)合強度和藥物-靶標(biāo)復(fù)合物穩(wěn)定性的重要參數(shù)；藥物-靶標(biāo)結(jié)合動力學(xué)參數(shù)(如結(jié)合速率常數(shù)kon和解離速率常數(shù)koff或結(jié)合活化自由能△Gon≡和解離活化自由能△off≠)既決定藥物-靶標(biāo)結(jié)合的熱力學(xué)參數(shù)(KA=kon/koff),又與藥物的藥效、毒性等性質(zhì)密切相關(guān)。傳統(tǒng)的藥物設(shè)計采用的是藥物-靶標(biāo)結(jié)合親和力驅(qū)動的策略,認(rèn)為結(jié)合親和力是藥理學(xué)的主要分子基礎(chǔ)—結(jié)合親和力越強,藥效就越好。然而,最近的研究表明,與藥效和藥物安全性直接相關(guān)的是藥物-靶標(biāo)結(jié)合動力學(xué),而非結(jié)合親和力。因此,藥物-靶標(biāo)結(jié)合動力學(xué)逐漸得到重視,藥物研發(fā)策略也逐漸開始既考慮藥物結(jié)合親和力,又重視藥物結(jié)合動力學(xué)。然而,迄今為止可高效、準(zhǔn)確預(yù)測結(jié)合動力學(xué)參數(shù)的計算方法仍然匱乏；此外,盡管結(jié)合熱力學(xué)計算方法已歷經(jīng)多年的發(fā)展,但仍存在一些局限性和瓶頸問題,如結(jié)合親和力(結(jié)合自由能)的計算精確性低；現(xiàn)有分子對接方法不能適用于一些特殊的靶標(biāo)體系；分子模擬中的蛋白質(zhì)柔性處理不夠理想、分子構(gòu)象空間采樣不充分問題等等。 立足于解決上述藥物設(shè)計方法中存在的關(guān)鍵科學(xué)問題,本博十論文圍繞藥物-靶標(biāo)結(jié)合熱力學(xué)和結(jié)合動力學(xué)的計算,發(fā)展了一系列藥物設(shè)計新方法,并與藥物設(shè)計實踐相結(jié)合,開展了系統(tǒng)性的研究工作。首先,本文第1章綜述了藥物-靶標(biāo)相互作用和結(jié)合的原理、結(jié)合熱力學(xué)和結(jié)合動力學(xué)計算方法的發(fā)展現(xiàn)狀及存在的問題,為本文奠定了研究基礎(chǔ)。第2章至第6章主要以發(fā)展或改進(jìn)結(jié)合熱力學(xué)相關(guān)的藥物設(shè)計方法為主。第2章基于Ising模型與晶格理論,針對藥物-離子通道相互作用特性,通過較為嚴(yán)格的數(shù)學(xué)推導(dǎo),獲得了定量描述藥物與離子通道相互作用及其量-效關(guān)系的統(tǒng)計熱力學(xué)模型,并將其應(yīng)用于激動劑ztz240與鉀離子通道KCNQ2作用機制的研究,準(zhǔn)確地描述了ztz240-KCNQ2的量-效曲線,闡述了ztz240-KCNQ2的微觀作用機制,預(yù)測了ztz240激活野生型／突變體雜合型KCNQ2離子通道的雙S型量-效曲線,預(yù)測結(jié)果得到定點突變和電生理實驗的確證。本文第3章改進(jìn)了小分子構(gòu)象采樣方法Cyndi對構(gòu)象能量的計算準(zhǔn)確性,以此設(shè)計了計算速度快、構(gòu)象采樣準(zhǔn)確率高和構(gòu)象采樣數(shù)目適宜的基于多經(jīng)驗準(zhǔn)則(MECBM)的小分子構(gòu)象采樣方法,并將MECBM與其他藥物設(shè)計方法聯(lián)用,以表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor)的耐藥型突變體EGFR-T790M/L858R為靶標(biāo),結(jié)合生物活性篩選實驗與化合物結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化研究,獲得一系列高活性抑制EGFR-T790M/L858R的蝶啶酮類抑制劑,酶和細(xì)胞活性均高達(dá)低nM水平。本文第4章和第5章分別針對特殊的靶標(biāo)體系(DNA和金屬蛋白酶),發(fā)展了配體-DNA打分函數(shù)和配體-金屬蛋白酶打分函數(shù),借助非支配排序的多目標(biāo)遺傳算法NSGA Ⅱ,分別設(shè)計和發(fā)展了基于多目標(biāo)優(yōu)化模型的配體-DNA分子對接方法iDNASBinder和配體-金屬蛋白酶分子對接方法iMpsDock。研究結(jié)果表明,DNASBinder可有效預(yù)測和表征配體分子與DNA堿基序列間的選擇性結(jié)合機制,成功發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子AP-1(Activator Protein1)靶基囚序列的選擇性結(jié)合劑藜蘆胺等,被證實是靶向DNA藥物設(shè)計的有力工具；iMpSDock可合理定量配位鍵的熱力學(xué)性質(zhì),準(zhǔn)確模擬和預(yù)測金屬離子-配體間的多種配位鍵成鍵形式,成功建立了喹啉-4-甲酸酯類抑制劑與法尼基轉(zhuǎn)移酶FTase(Farnesyltransferase)的構(gòu)-效關(guān)系,為這類化合物的結(jié)構(gòu)修飾與活性優(yōu)化提供了線索,是靶向金屬蛋白酶藥物設(shè)計的有力工具。本文第6章通過重組和調(diào)整藥物-靶標(biāo)結(jié)合自由能計算方法MM-GBSA(Molecular Mechanical-Generalized Born Surface Area)中能量項的方法,設(shè)計了可針對特定靶標(biāo)體系矯正和優(yōu)化的結(jié)合自由能計算方法,并在此基礎(chǔ)上設(shè)計了考慮蛋白質(zhì)柔性和顯性水分子的分子對接多目標(biāo)優(yōu)化模型,發(fā)展了分子對接方法iFitDock。研究結(jié)果表明,iFitDock預(yù)測藥物分子和蛋白質(zhì)柔性殘基的活性結(jié)合構(gòu)象的準(zhǔn)確性高,并可合理表征關(guān)鍵水分子在藥物-蛋白質(zhì)間的介導(dǎo)作用。本文通過以2-氯-4-甲基-N-(2-奈基)-噻唑-5-酰胺為探針分子,采用iFitDock發(fā)現(xiàn)了人源二氫乳清酸脫氫酶(Human Dihydroorotate Dehydrogenase, hDHODH)的新結(jié)合位點,預(yù)測結(jié)果通過X-射線實驗確證,進(jìn)一步說明iFitDock是藥物-靶標(biāo)識別模擬中的有效新工具。本文第7章基于蛋白質(zhì)折疊能量全景圖(Energy Landscape)理論和化學(xué)反應(yīng)過渡態(tài)理論,采用藥物-靶標(biāo)識別模擬方法iFitDock,引入藥物-靶標(biāo)結(jié)合構(gòu)象空間離散化技術(shù),發(fā)展了藥物-靶標(biāo)結(jié)合自由能全景圖(Binding Free Energy Landscape)構(gòu)建方法和藥物-靶標(biāo)結(jié)合熱力學(xué)與動力學(xué)參數(shù)計算方法,并分別以抗阿爾茲海默病藥物石杉堿甲(-(-)Huperizine A, HupA)和愛憶欣(Aricept(?), E2020)與加利福尼亞電鰩乙酰膽堿酯酶(Torpedo California Acetylcholinesterase,TcAChE)為體系,展開計算研究,通過與實驗結(jié)果比較發(fā)現(xiàn),HupA-TcAChE體系的結(jié)合自由能、結(jié)合活化自由能和解離活化自由能的計算預(yù)測值與實驗值的偏差均小于1kcal/mol, E2020-TcAChE體系的相應(yīng)計算結(jié)果與實驗值的偏差均小于2kcal/mol,計算結(jié)果與實驗結(jié)果相符合,說明本方法具有一定的準(zhǔn)確性和可靠性,為基于藥物一靶標(biāo)結(jié)合動力學(xué)的藥物設(shè)計策略了提供有力新方法。最后,本文第8章總結(jié)了全文的研究工作,并展望了今后的研究工作。 綜上所述,本文圍繞藥物一靶標(biāo)結(jié)合熱力學(xué)的計算,發(fā)展了一系列藥物設(shè)計理論模型與藥物設(shè)計新方法,包括定量描述激動劑激活離子通道量-效關(guān)系的統(tǒng)計熱力學(xué)模型、配體-DNA分子對接方法iDNASBinder和配體-金屬蛋白酶分子對接方法iMpSDock、考慮蛋白質(zhì)柔性及顯性水分子的分子對接方法iFitDock,完善或改進(jìn)了基于結(jié)合熱力學(xué)的藥物設(shè)計方法；更為重要的是,本文發(fā)展了高效、準(zhǔn)確性較高的藥物-靶標(biāo)結(jié)合動力學(xué)計算方法,為基于藥物-靶標(biāo)結(jié)合動力學(xué)的藥物設(shè)計提供了有力工具。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R91

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2449872