本文關(guān)鍵詞：多組分、多靶點(diǎn)中藥整體藥代動(dòng)力學(xué)研究的思考與探索，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

伊立替康治療晚期大腸癌臨床研究進(jìn)展

時(shí)間：2010年11月18日17:09 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)

石  凱
（湖南省靖州人民醫(yī)院，湖南靖州   418400）

[摘要] 通過(guò)文獻(xiàn)檢索，綜述了伊立替康治療晚期大腸癌的使用背景、藥物動(dòng)力學(xué)和分子生物學(xué)研究進(jìn)展、臨床應(yīng)用及療效以及該藥的毒副反應(yīng)。伊立替康作為一線抗癌藥物，對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療發(fā)揮了很好的作用，其臨床治療效果較好，毒副作用較少，患者有較好的耐受性。
[關(guān)鍵詞] 伊立替康；大腸癌；研究進(jìn)展
[中圖分類號(hào)] R735.3+7                    [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]  A                 [文章編號(hào)]  1673-7210（2010）10（a）-011－０3

The advanced of clinical research for Irinotecan treatment advanced colorectal cancer
SHI  Kai
(The People′s Hospital of Jingzhou City, Hu'nan Province, Jingzhou   418400,China）
[Abstract] Through literature search, to summarize the Irinotecan for the use background for treatment of the advanced colorectal cancer, pharmacokinetics, and progress in molecular biology research, clinical application and efficacy and toxicity of the drug. Irinotecan as anti-cancer drugs of first-line, playing a good role in treatment for advanced colorectal cancer, having a good clinical outcomes, fewer side effects and better patient tolerance.
[Key words] Irinotecan; Colorectal cancer; Research; Advanced

伊立替康是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Topo I）抑制劑。20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)其能選擇地作用于Topo I，對(duì)DNA空間構(gòu)型、復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過(guò)程具有十分重要的干預(yù)功能，使DNA單鏈及雙鏈斷裂，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。因此，將其作為一種抗腫瘤藥物廣泛用于臨床。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)許多抗癌藥物都是通過(guò)Topo酶干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達(dá)而發(fā)揮療效的，以DNATopo酶為靶分子設(shè)計(jì)的各種抑制劑，作為抗腫瘤藥物已成為腫瘤化療研究的新熱點(diǎn)。本文就伊立替康治療晚期直腸癌的研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。
1 背景
      伊立替康（irinotecan，CPT-11）是喜樹(shù)堿類上市的新藥之一，由日本研制開(kāi)發(fā)。喜樹(shù)堿系從珙桐科植物喜樹(shù)果實(shí)或根中提取的一種生物堿，臨床主要用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，但由于其水溶性較差及難以預(yù)測(cè)的嚴(yán)重毒性，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。伊立替康為半合成喜樹(shù)堿衍生物，抗癌活性強(qiáng)，以鹽酸鹽的形式存在，水溶性較好。1998年歐洲和美國(guó)FDA 已批準(zhǔn)伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）/醛氫葉酸（LV）方案為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。它是美國(guó)FDA40多年來(lái)繼氟尿嘧啶以后再次批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的化療藥。20世紀(jì)90年代后期，隨著奧沙利鉑（OXA）、伊立替康等新藥問(wèn)世，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療有了重要進(jìn)展，使其近期有效率及生存期均得到了顯著提高[1]，為晚期難治性結(jié)直腸癌的治療增添了新的活力。該藥于2001年3月在我國(guó)上市，并相繼廣泛用于結(jié)直腸癌的治療。
2 藥物動(dòng)力學(xué)研究
　　使用伊立替康后，主要毒副作用的強(qiáng)度與母體藥物和其代謝產(chǎn)物SN -38的曲線下面積相關(guān)。在單藥治療中，血液學(xué)毒性或腹瀉的程度與伊立替康和其代謝產(chǎn)物SN-38的曲線下面積值顯著相關(guān)。伊立替康和SN-38（其活性代謝產(chǎn)物）的藥代動(dòng)力學(xué)特性在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，60例患者接受了推薦劑量方案的藥物治療，即30 min靜脈滴注伊立替康100～750 mg/m2。伊立替康的動(dòng)力學(xué)曲線是非劑量依賴性的，在臨床試驗(yàn)中登記的患者接受不同伊立替康給藥方案，其藥代動(dòng)力學(xué)均相似。其血漿代謝既是二室的又是三室的。三室模型中第一階段的平均血漿半衰期為12 min，第二階段為2.5 h，最終階段為14.2 h。在使用推薦劑量350 mg/m2靜滴結(jié)束時(shí)，伊立替康和SN-38達(dá)到血漿峰濃度，分別為7.7 μg/ml，56.0 ng/ml，其曲線下面積分別為34.0 μg/（h·ml），451.0 ng/（h·ml），其穩(wěn)態(tài)分布容積很大，并保持相對(duì)穩(wěn)定，為劑量的函數(shù)，平均為157 L/m2。機(jī)體總清除率平均值為15 L/（h·m2），且在同一患者的不同周期保持穩(wěn)定。SN-38在不同個(gè)體其藥物代謝參數(shù)變化很大。伊立替康和SN-38 24 h平均尿排泄率分別為使用劑量的19.90%和0.25%。伊立替康藥代動(dòng)力學(xué)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)在72例腫瘤患者中進(jìn)行。限制采樣模型計(jì)算出的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與Ⅰ期研究的參數(shù)十分接近。體外實(shí)驗(yàn)中，伊立替康和SN-38的血漿蛋白結(jié)合率分別約為65.0%和95.0%。當(dāng)患者的膽紅素在正常值上限的1.5～3.0倍時(shí)，伊立替康清除率降低40%。在這些患者中給予伊立替康200 mg/m2時(shí)，其血漿藥物濃度與正常肝功能的癌癥患者給予伊立替康350 mg/m2時(shí)相同。與5-FU/亞葉酸鈣合用，不改變伊立替康藥代動(dòng)力學(xué)特性。文霞等[2]對(duì)11例大腸癌患者應(yīng)用雙周方案化療，采集患者血樣進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，結(jié)果：5例患者用二室模型擬合得到的AIC和SC值均小于三室模型擬合的結(jié)果；2例患者結(jié)果恰好相反，更適用于三室模型；其余4例患者無(wú)論采用二室還是三室模型進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合，所得的AIC和SC值非常接近。認(rèn)為：CPT-11在人體內(nèi)的代謝過(guò)程既可以用二室模型也可以用三室模型描述，CPT-11的體內(nèi)代謝過(guò)程并未因聯(lián)合用藥而發(fā)生改變。在研究中發(fā)現(xiàn)，部分患者的藥時(shí)曲線上出現(xiàn)雙峰，提示伊立替康具有肝腸循環(huán)的特點(diǎn)。一般認(rèn)為伊立替康在體內(nèi)代謝為活性產(chǎn)物SN-38，該產(chǎn)物決定了藥物的活性和毒性。而SN-38的體內(nèi)代謝主要通過(guò)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT）催化，使其生成無(wú)活性的葡萄糖醛酸式(SN-38G）并排出體外。同時(shí)，膽紅素的結(jié)合反應(yīng)也是由該酶催化完成，這樣當(dāng)患者體內(nèi)膽紅素水平較高時(shí)，二者發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使得SN-38的結(jié)合減少，易加劇藥物的毒副作用[3]。
3 分子生物學(xué)研究
      有關(guān)大腸癌患者化療藥物與療效預(yù)測(cè)分子之間的研究，近年來(lái)的研究進(jìn)展主要在于：分子標(biāo)記對(duì)于幫助判斷Ⅱ期、Ⅲ期大腸癌患者是否需要接受輔助化療的意義；小樣本研究發(fā)現(xiàn)的療效預(yù)測(cè)分子在大樣本研究中的驗(yàn)證及新的預(yù)測(cè)分子的發(fā)現(xiàn)。伊立替康藥物基因組學(xué)與藥物遺傳學(xué)方面的研究較為廣泛的是毒性預(yù)測(cè)分子——UGT1A1。近年來(lái)關(guān)于該藥物的療效預(yù)測(cè)分子方面的研究也取得了初步進(jìn)展。2005年FDA就已批準(zhǔn)UGT1A1*28的檢測(cè)用于伊立替康可能發(fā)生的中性粒細(xì)胞缺乏的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。隨后研究者發(fā)現(xiàn)，該基因型不僅與伊立替康藥物毒性有關(guān)，也與該藥物療效有關(guān)。
　　Christoph Schulz等[4]從基因的多態(tài)性探討以伊立替康為基礎(chǔ)用藥，治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的效果及藥物毒性作用。回顧性評(píng)價(jià)分析了以伊立替康為一線藥物治療結(jié)腸癌的105例患者的血液樣本，利用ABI 310測(cè)序儀，通過(guò)基因掃描對(duì)TATAA BOX 進(jìn)行基因分析。其基因型分別為：野生基因型（6/6）39.0%，雜合基因型（6/7）49.5%，純合基因型（7/7）9.5%。攜帶雜合基因型和純合基因型的患者與攜帶野生基因型患者比較發(fā)現(xiàn)：對(duì)藥物的反應(yīng)性相似（44.3%，43.2%，P=0.75）；其進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別為8.1和8.2個(gè)月，P=0.97；整體存活時(shí)間（OS）分別為21.2和18.9個(gè)月，P=0.73；3級(jí)、4級(jí)延遲性腹瀉發(fā)生率為13.0%和6.2%，P=0.08；治療延期分別為25.1%和19.3%，P=0.24；藥物減量分別為21.5%和27.2%。兩組比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究表明，UGT1A1基因的多態(tài)性對(duì)伊立替康治療轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的療效及其毒副作用的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　p53基因?yàn)槿梭w抑癌基因，當(dāng)其失活時(shí)，對(duì)腫瘤的形成起重要作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF）在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移需要得到充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這需要血液的運(yùn)送才能得以實(shí)現(xiàn)，因此血管生成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移顯得十分重要。Jessica Weekes等[5]就伊立替康、p53基因、VEGF與直腸癌的關(guān)系，回顧分析了1980～2008年的英格蘭相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究表明：伊立替康能提高晚期直腸癌患者的無(wú)痛生存期，改善生活質(zhì)量，提高1年生存率、無(wú)進(jìn)展生存及整體生存時(shí)間。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)，多種腫瘤細(xì)胞能大量表達(dá)VEGF，并在腫瘤的血管發(fā)生及生長(zhǎng)中起重要作用。直腸癌患者的p53基因和VEGF可預(yù)測(cè)其疾病的臨床進(jìn)展。伊立替康對(duì)野生型p53和變異性p53敏感，引起直腸癌細(xì)胞凋亡，而野生型p53較變異性p53對(duì)伊立替康更為敏感。伊立替康還具有抗VEGF的作用，可抑制血管內(nèi)皮增殖，減少微血管密度，加快細(xì)胞凋亡。因此，研究者認(rèn)為，直腸癌患者的p53和VEGF水平直接影響伊立替康的治療效果。
4 臨床用藥及療效
      Rothenberg[6]報(bào)道了伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌707例的結(jié)果：作為一線藥物有效率為25％（19％～32%），中位緩解期為7.6～9.0個(gè)月，中位生存期為11～12個(gè)月；作為二線藥物，有效率為16％（11％～27％），中位緩解期為6.4～9.0個(gè)月，中位生存期為8.3～10.4個(gè)月。Saltz等[7]報(bào)道用伊立替康聯(lián)合5-FU 靜脈推注方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效率達(dá)39%。Hyuk-Chan Kwon等[8]報(bào)道用貝伐單抗加5-FU、亞葉酸鈣和伊立替康聯(lián)合治療經(jīng)奧沙利鉑和伊立替康治療后的晚期直腸癌患者14例（平均年齡56歲），用藥方法：伊立替康靜脈滴注150 mg/m2，每天1次，每次2 h；貝伐單抗靜脈滴注5 mg/kg，每天2次，每次90 min；靜脈推注亞葉酸鈣20 mg/m2；再靜脈滴注5-FU 400 mg/㎡，在22h內(nèi)分2次共輸注600 mg/m2。14 d為1個(gè)療程。結(jié)果：本組患者平均化療6個(gè)周期（3～12），有效率為28.5%，其中1例完全緩解，2例部分緩解，8例穩(wěn)定。平均進(jìn)展時(shí)間為3.9個(gè)月（95%CI 2.0～8.7），平均生存時(shí)間為10.9個(gè)月（95%CI 9.6～12.1）。Francois Ghiringhelli等[9]的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究，用伊立替康聯(lián)合貝伐單抗、5-FU、西羅莫司治療難治性晚期直腸癌患者12例，這些患者均接受奧沙利鉑、伊立替康和貝伐單抗治療至少3個(gè)療程以上而失敗，，其中8例有效。平均周期為8.5（2～20）。中位進(jìn)展時(shí)間為5個(gè)月，中位存活時(shí)間為8個(gè)月。用藥方法：注射貝伐單抗5 mg/kg、伊立替康180 mg/m2，再注射亞葉酸鈣400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2（46 h輸入2 400 mg/m2）�？诜髁_莫司，每天2次，每次2 mg。14 d為1個(gè)療程。Moehler等[10]報(bào)道伊立替康聯(lián)合卡培他濱治療原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者46例，有效率為29.4％～34.5%，腫瘤控制率為70.6%～75.9%，中位生存期為15～24個(gè)月。鄭航等[11]報(bào)道，伊立替康聯(lián)合5-FU、亞葉酸鈣治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效率為33.3%，治療前后3種血清腫瘤標(biāo)志物（TPS、CEA 和CA199）的濃度有明顯的降低（P＜0.05），提示CPT-11聯(lián)合5-FU方案對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有較好的療效。
5 藥物的毒副作用
　　伊立替康的主要毒副作用為消化道癥狀及血液系統(tǒng)損害。Hyuk-Chan Kwon等[8]報(bào)道用伊立替康等藥物聯(lián)合治療晚期直腸癌患者14例中，5例出現(xiàn)3~4級(jí)延遲性腹瀉，2例出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，1例出現(xiàn)3級(jí)血尿及血便，2例出現(xiàn)2級(jí)蛋白尿。在90個(gè)療程中，未發(fā)現(xiàn)高血壓、腸穿孔、腦血栓等毒副反應(yīng)。作者認(rèn)為貝伐單抗加5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康聯(lián)合治療晚期直腸癌具有較好的耐受性。有極少數(shù)患者出現(xiàn)重度胃腸道反應(yīng)、腦血栓形成，但未危及生命。孫建群等[12]報(bào)道伊立替康聯(lián)合5-FU/LV 治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者48例，毒副作用常見(jiàn)的血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，但多為Ⅰ～Ⅱ度，占31.25%， Ⅲ度占10.42%，有1 例出合制劑的研究。同時(shí)，注意結(jié)合中藥藥理學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科研究方法和多種技術(shù)手段，推動(dòng)中藥完善發(fā)展。為提高腫瘤患者的生命質(zhì)量、促進(jìn)人類健康做出更大的貢獻(xiàn)。
 [參考文獻(xiàn)]
[1]  曹俊嶺,李寒冰,肖小河.基于熱力學(xué)觀和還原整合的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)篩選模式和方法的設(shè)想[J].中國(guó)中藥雜志,2008,33(7):863-864.
[2]  鄭春松,陳立武,黃欽,等.中藥抗腫瘤多靶點(diǎn)作用計(jì)算機(jī)模擬分析方法的建立[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007,17(3):37-40.
[3]  王喜軍,張寧,曹洪欣,等.復(fù)方安替威膠囊大鼠血清藥物化學(xué)的初步研究[J].中國(guó)中藥雜志,2006,31(18):1538-1540.
[4]  盧紅梅,梁逸曾,錢(qián)頻.魚(yú)腥草注射液質(zhì)量控制中的譜效關(guān)系初步探討[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2005,40(12):1147-1150.
[5]  吳茜,畢志明,李萍,等.基于整體觀的中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的生物活性篩選化學(xué)在線分析研究新進(jìn)展[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,38(4):289-293.
[6]  Wang HL, Zou HF, Ni JY, et al. Fractionation and analysis of Artemisia capillaries Thunb by affinity chromatography with human albumin asstationary phase [J]. J Chromatogr A,2000,870(1-2):501-510.
[7]  劉昌孝.系統(tǒng)生物學(xué)與中藥現(xiàn)代化研究[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2006,25(3):115-118.
[8]  路曉欽,高月.中藥復(fù)方現(xiàn)代化藥理研究方法進(jìn)展[J].中藥新藥與臨床藥理,2002,13(1):59-61.
[9]  王喜軍,孫文軍,孫暉,等.CCL4誘導(dǎo)大鼠肝損傷模型的代謝組學(xué)及茵陳蒿湯的干預(yù)作用研究[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2006,8(6):101-106.
[10]  郝海平,鄭超湳,王廣基.多組分、多靶點(diǎn)中藥整體藥代動(dòng)力學(xué)研究的思考與探索[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2009,44(3):270-275.
[11]  Hao HP, Cui N, Wang GJ, et al. Global detection and identification of nontarget components from herbal preparations by liquid chromatography hybrid ion trap time-of-flight mass spectrometry and a strategy [J].Anal Chem,2008,80:8187-8194.
[12]  李學(xué)軍.多靶點(diǎn)藥物治療進(jìn)展[J].中國(guó)藥理通訊,2009,26(2):8-9.
[13]  陳剛,徐曉玉,嚴(yán)鵬科,等.川芎嗪和丹參對(duì)小鼠Lewis肺癌生長(zhǎng)的抑制作用與抑制血管生成的關(guān)系[J].中草藥,2004,35(3):296-299.
[14]  趙益,孫有智,陳奇.腫節(jié)風(fēng)注射液對(duì)裸鼠人胃癌SGC-7901移植瘤的抑制及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用研究[J].中國(guó)藥房,2009,20(6):412-414.
[15]  Kim NW, Piatyszck MA, Prowse KR,et al. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer [J]. Science,1994, 266(5264):2011-2015.
[16]  陳偉忠,曾欣,林勇,等.苦參堿對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2增殖的影響及端粒酶活性調(diào)控的體外研究[J].腫瘤學(xué)雜志,2002,8(3):168-170.
[17]  彭彥輝,郝玉賓,史迎欽,等.苦參堿對(duì)腸癌HT-29細(xì)胞株增殖的抑制作用及其機(jī)制[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2005,22:1353-1354.
[18]  El-Samaligy MS, Afifi NN, Mahmoud EA. Evaluation of hybrid liposomes-encapsulated silymarin regarding physical stability and in vivo performance [J]. Int J Pharm,2006,319(2):121.
[19]  吳旭錦,歐陽(yáng)五慶,朱小甫,等.紫蘇子油納米乳的研制[J].中草藥,2007,38(11):1629-1632.
[20]  時(shí)軍,程怡,陳偉鴻,等.足葉乙苷長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的制備及血漿中穩(wěn)定性研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,26(3):270-273.
[21]  張方宇,何松.乳糖脂修飾苦參堿脂質(zhì)體的肝靶向性和體外抑瘤作用研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,34(6):747-751.
[22]  劉占軍,張衛(wèi)國(guó),于九皋,等.負(fù)載紫杉醇?xì)ぞ厶羌{米粒的制備、表征和釋藥性能[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2009,13(3):493-495.
[23]  朱陵君,李茹恬,禹立霞,等.新型漢防己甲素納米微球的制備及性質(zhì)研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2009,17(5):798-801.
[24]  何燕,曾祥騰,潘衛(wèi)三.體外條件對(duì)不同類型燈盞花素緩控釋制劑釋放行為的影響[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2008,43(11):1161-1164.
（收稿日期：2010-06-07）

投稿電子信箱

hllw118114@163.com

備注:投稿作者務(wù)必注明詳細(xì)通

信方式及電子信箱

在線論壇