本文關(guān)鍵詞：多組分、多靶點中藥整體藥代動力學(xué)研究的思考與探索，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

伊立替康治療晚期大腸癌臨床研究進展

時間：2010年11月18日17:09 來源：中國醫(yī)藥導(dǎo)報

石  凱
（湖南省靖州人民醫(yī)院，湖南靖州   418400）

[摘要] 通過文獻檢索，綜述了伊立替康治療晚期大腸癌的使用背景、藥物動力學(xué)和分子生物學(xué)研究進展、臨床應(yīng)用及療效以及該藥的毒副反應(yīng)。伊立替康作為一線抗癌藥物，對晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療發(fā)揮了很好的作用，其臨床治療效果較好，毒副作用較少，患者有較好的耐受性。
[關(guān)鍵詞] 伊立替康；大腸癌；研究進展
[中圖分類號] R735.3+7                    [文獻標(biāo)識碼]  A                 [文章編號]  1673-7210（2010）10（a）-011－０3

The advanced of clinical research for Irinotecan treatment advanced colorectal cancer
SHI  Kai
(The People′s Hospital of Jingzhou City, Hu'nan Province, Jingzhou   418400,China）
[Abstract] Through literature search, to summarize the Irinotecan for the use background for treatment of the advanced colorectal cancer, pharmacokinetics, and progress in molecular biology research, clinical application and efficacy and toxicity of the drug. Irinotecan as anti-cancer drugs of first-line, playing a good role in treatment for advanced colorectal cancer, having a good clinical outcomes, fewer side effects and better patient tolerance.
[Key words] Irinotecan; Colorectal cancer; Research; Advanced

伊立替康是一種拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（Topo I）抑制劑。20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)其能選擇地作用于Topo I，對DNA空間構(gòu)型、復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過程具有十分重要的干預(yù)功能，使DNA單鏈及雙鏈斷裂，誘導(dǎo)癌細胞凋亡。因此，將其作為一種抗腫瘤藥物廣泛用于臨床。近年來，人們發(fā)現(xiàn)許多抗癌藥物都是通過Topo酶干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達而發(fā)揮療效的，以DNATopo酶為靶分子設(shè)計的各種抑制劑，作為抗腫瘤藥物已成為腫瘤化療研究的新熱點。本文就伊立替康治療晚期直腸癌的研究進展情況進行綜述。
1 背景
      伊立替康（irinotecan，CPT-11）是喜樹堿類上市的新藥之一，由日本研制開發(fā)。喜樹堿系從珙桐科植物喜樹果實或根中提取的一種生物堿，臨床主要用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，但由于其水溶性較差及難以預(yù)測的嚴重毒性，限制了其進一步應(yīng)用。伊立替康為半合成喜樹堿衍生物，抗癌活性強，以鹽酸鹽的形式存在，水溶性較好。1998年歐洲和美國FDA 已批準(zhǔn)伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）/醛氫葉酸（LV）方案為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。它是美國FDA40多年來繼氟尿嘧啶以后再次批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的化療藥。20世紀(jì)90年代后期，隨著奧沙利鉑（OXA）、伊立替康等新藥問世，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療有了重要進展，使其近期有效率及生存期均得到了顯著提高[1]，為晚期難治性結(jié)直腸癌的治療增添了新的活力。該藥于2001年3月在我國上市，并相繼廣泛用于結(jié)直腸癌的治療。
2 藥物動力學(xué)研究
　　使用伊立替康后，主要毒副作用的強度與母體藥物和其代謝產(chǎn)物SN -38的曲線下面積相關(guān)。在單藥治療中，血液學(xué)毒性或腹瀉的程度與伊立替康和其代謝產(chǎn)物SN-38的曲線下面積值顯著相關(guān)。伊立替康和SN-38（其活性代謝產(chǎn)物）的藥代動力學(xué)特性在Ⅰ期臨床試驗中進行了研究，60例患者接受了推薦劑量方案的藥物治療，即30 min靜脈滴注伊立替康100～750 mg/m2。伊立替康的動力學(xué)曲線是非劑量依賴性的，在臨床試驗中登記的患者接受不同伊立替康給藥方案，其藥代動力學(xué)均相似。其血漿代謝既是二室的又是三室的。三室模型中第一階段的平均血漿半衰期為12 min，第二階段為2.5 h，最終階段為14.2 h。在使用推薦劑量350 mg/m2靜滴結(jié)束時，伊立替康和SN-38達到血漿峰濃度，分別為7.7 μg/ml，56.0 ng/ml，其曲線下面積分別為34.0 μg/（h·ml），451.0 ng/（h·ml），其穩(wěn)態(tài)分布容積很大，并保持相對穩(wěn)定，為劑量的函數(shù)，平均為157 L/m2。機體總清除率平均值為15 L/（h·m2），且在同一患者的不同周期保持穩(wěn)定。SN-38在不同個體其藥物代謝參數(shù)變化很大。伊立替康和SN-38 24 h平均尿排泄率分別為使用劑量的19.90%和0.25%。伊立替康藥代動力學(xué)的Ⅱ期臨床試驗在72例腫瘤患者中進行。限制采樣模型計算出的藥代動力學(xué)參數(shù)與Ⅰ期研究的參數(shù)十分接近。體外實驗中，伊立替康和SN-38的血漿蛋白結(jié)合率分別約為65.0%和95.0%。當(dāng)患者的膽紅素在正常值上限的1.5～3.0倍時，伊立替康清除率降低40%。在這些患者中給予伊立替康200 mg/m2時，其血漿藥物濃度與正常肝功能的癌癥患者給予伊立替康350 mg/m2時相同。與5-FU/亞葉酸鈣合用，不改變伊立替康藥代動力學(xué)特性。文霞等[2]對11例大腸癌患者應(yīng)用雙周方案化療，采集患者血樣進行藥代動力學(xué)參數(shù)分析，結(jié)果：5例患者用二室模型擬合得到的AIC和SC值均小于三室模型擬合的結(jié)果；2例患者結(jié)果恰好相反，更適用于三室模型；其余4例患者無論采用二室還是三室模型進行數(shù)據(jù)擬合，所得的AIC和SC值非常接近。認為：CPT-11在人體內(nèi)的代謝過程既可以用二室模型也可以用三室模型描述，CPT-11的體內(nèi)代謝過程并未因聯(lián)合用藥而發(fā)生改變。在研究中發(fā)現(xiàn)，部分患者的藥時曲線上出現(xiàn)雙峰，提示伊立替康具有肝腸循環(huán)的特點。一般認為伊立替康在體內(nèi)代謝為活性產(chǎn)物SN-38，該產(chǎn)物決定了藥物的活性和毒性。而SN-38的體內(nèi)代謝主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT）催化，使其生成無活性的葡萄糖醛酸式(SN-38G）并排出體外。同時，膽紅素的結(jié)合反應(yīng)也是由該酶催化完成，這樣當(dāng)患者體內(nèi)膽紅素水平較高時，二者發(fā)生競爭，使得SN-38的結(jié)合減少，易加劇藥物的毒副作用[3]。
3 分子生物學(xué)研究
      有關(guān)大腸癌患者化療藥物與療效預(yù)測分子之間的研究，近年來的研究進展主要在于：分子標(biāo)記對于幫助判斷Ⅱ期、Ⅲ期大腸癌患者是否需要接受輔助化療的意義；小樣本研究發(fā)現(xiàn)的療效預(yù)測分子在大樣本研究中的驗證及新的預(yù)測分子的發(fā)現(xiàn)。伊立替康藥物基因組學(xué)與藥物遺傳學(xué)方面的研究較為廣泛的是毒性預(yù)測分子——UGT1A1。近年來關(guān)于該藥物的療效預(yù)測分子方面的研究也取得了初步進展。2005年FDA就已批準(zhǔn)UGT1A1*28的檢測用于伊立替康可能發(fā)生的中性粒細胞缺乏的風(fēng)險評估。隨后研究者發(fā)現(xiàn)，該基因型不僅與伊立替康藥物毒性有關(guān)，也與該藥物療效有關(guān)。
　　Christoph Schulz等[4]從基因的多態(tài)性探討以伊立替康為基礎(chǔ)用藥，治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的效果及藥物毒性作用�；仡櫺栽u價分析了以伊立替康為一線藥物治療結(jié)腸癌的105例患者的血液樣本，利用ABI 310測序儀，通過基因掃描對TATAA BOX 進行基因分析。其基因型分別為：野生基因型（6/6）39.0%，雜合基因型（6/7）49.5%，純合基因型（7/7）9.5%。攜帶雜合基因型和純合基因型的患者與攜帶野生基因型患者比較發(fā)現(xiàn)：對藥物的反應(yīng)性相似（44.3%，43.2%，P=0.75）；其進展時間（TTP）分別為8.1和8.2個月，P=0.97；整體存活時間（OS）分別為21.2和18.9個月，P=0.73；3級、4級延遲性腹瀉發(fā)生率為13.0%和6.2%，P=0.08；治療延期分別為25.1%和19.3%，P=0.24；藥物減量分別為21.5%和27.2%。兩組比較亦無統(tǒng)計學(xué)差異。研究表明，UGT1A1基因的多態(tài)性對伊立替康治療轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的療效及其毒副作用的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　p53基因為人體抑癌基因，當(dāng)其失活時，對腫瘤的形成起重要作用。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF）在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移需要得到充足的營養(yǎng)物質(zhì)，這需要血液的運送才能得以實現(xiàn)，因此血管生成對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移顯得十分重要。Jessica Weekes等[5]就伊立替康、p53基因、VEGF與直腸癌的關(guān)系，回顧分析了1980～2008年的英格蘭相關(guān)文獻，經(jīng)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗研究表明：伊立替康能提高晚期直腸癌患者的無痛生存期，改善生活質(zhì)量，提高1年生存率、無進展生存及整體生存時間。大量的動物實驗和臨床研究證實，多種腫瘤細胞能大量表達VEGF，并在腫瘤的血管發(fā)生及生長中起重要作用。直腸癌患者的p53基因和VEGF可預(yù)測其疾病的臨床進展。伊立替康對野生型p53和變異性p53敏感，引起直腸癌細胞凋亡，而野生型p53較變異性p53對伊立替康更為敏感。伊立替康還具有抗VEGF的作用，可抑制血管內(nèi)皮增殖，減少微血管密度，加快細胞凋亡。因此，研究者認為，直腸癌患者的p53和VEGF水平直接影響伊立替康的治療效果。
4 臨床用藥及療效
      Rothenberg[6]報道了伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌707例的結(jié)果：作為一線藥物有效率為25％（19％～32%），中位緩解期為7.6～9.0個月，中位生存期為11～12個月；作為二線藥物，有效率為16％（11％～27％），中位緩解期為6.4～9.0個月，中位生存期為8.3～10.4個月。Saltz等[7]報道用伊立替康聯(lián)合5-FU 靜脈推注方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效率達39%。Hyuk-Chan Kwon等[8]報道用貝伐單抗加5-FU、亞葉酸鈣和伊立替康聯(lián)合治療經(jīng)奧沙利鉑和伊立替康治療后的晚期直腸癌患者14例（平均年齡56歲），用藥方法：伊立替康靜脈滴注150 mg/m2，每天1次，每次2 h；貝伐單抗靜脈滴注5 mg/kg，每天2次，每次90 min；靜脈推注亞葉酸鈣20 mg/m2；再靜脈滴注5-FU 400 mg/㎡，在22h內(nèi)分2次共輸注600 mg/m2。14 d為1個療程。結(jié)果：本組患者平均化療6個周期（3～12），有效率為28.5%，其中1例完全緩解，2例部分緩解，8例穩(wěn)定。平均進展時間為3.9個月（95%CI 2.0～8.7），平均生存時間為10.9個月（95%CI 9.6～12.1）。Francois Ghiringhelli等[9]的一項實驗研究，用伊立替康聯(lián)合貝伐單抗、5-FU、西羅莫司治療難治性晚期直腸癌患者12例，這些患者均接受奧沙利鉑、伊立替康和貝伐單抗治療至少3個療程以上而失敗，，其中8例有效。平均周期為8.5（2～20）。中位進展時間為5個月，中位存活時間為8個月。用藥方法：注射貝伐單抗5 mg/kg、伊立替康180 mg/m2，再注射亞葉酸鈣400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2（46 h輸入2 400 mg/m2）�？诜髁_莫司，每天2次，每次2 mg。14 d為1個療程。Moehler等[10]報道伊立替康聯(lián)合卡培他濱治療原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者46例，有效率為29.4％～34.5%，腫瘤控制率為70.6%～75.9%，中位生存期為15～24個月。鄭航等[11]報道，伊立替康聯(lián)合5-FU、亞葉酸鈣治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效率為33.3%，治療前后3種血清腫瘤標(biāo)志物（TPS、CEA 和CA199）的濃度有明顯的降低（P＜0.05），提示CPT-11聯(lián)合5-FU方案對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有較好的療效。
5 藥物的毒副作用
　　伊立替康的主要毒副作用為消化道癥狀及血液系統(tǒng)損害。Hyuk-Chan Kwon等[8]報道用伊立替康等藥物聯(lián)合治療晚期直腸癌患者14例中，5例出現(xiàn)3~4級延遲性腹瀉，2例出現(xiàn)粒細胞減少性發(fā)熱，1例出現(xiàn)3級血尿及血便，2例出現(xiàn)2級蛋白尿。在90個療程中，未發(fā)現(xiàn)高血壓、腸穿孔、腦血栓等毒副反應(yīng)。作者認為貝伐單抗加5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康聯(lián)合治療晚期直腸癌具有較好的耐受性。有極少數(shù)患者出現(xiàn)重度胃腸道反應(yīng)、腦血栓形成，但未危及生命。孫建群等[12]報道伊立替康聯(lián)合5-FU/LV 治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者48例，毒副作用常見的血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少，但多為Ⅰ～Ⅱ度，占31.25%， Ⅲ度占10.42%，有1 例出合制劑的研究。同時，注意結(jié)合中藥藥理學(xué)、免疫學(xué)、細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科研究方法和多種技術(shù)手段，推動中藥完善發(fā)展。為提高腫瘤患者的生命質(zhì)量、促進人類健康做出更大的貢獻。
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（收稿日期：2010-06-07）

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