【摘要】：目的:SA1501是抗高血壓酯類前體藥物,在大鼠體內(nèi)迅速代謝為藥理活性成分阿齊沙坦和川芎嗪。阿齊沙坦為血管緊張素(Ang)II受體拮抗劑,可抑制Ang的血管收縮作用,從而降低血壓。川芎嗪具有改善血循環(huán)、擴(kuò)張微血管、抑制血小板聚集等作用,臨床上用于心血管疾病的治療。SA1501為阿齊沙坦與川芎嗪通過連接基團(tuán)結(jié)合而成的酯類藥物,目的在于增加心血管疾病的治療效果。本課題目的在于建立快速、有效的測定阿齊沙坦和羥基川芎嗪的LC-MS/MS方法,并應(yīng)用于定量SA1501灌胃給藥后大鼠血漿、組織、尿、糞及膽汁中代謝物阿齊沙坦和羥基川芎嗪,研究其大鼠體內(nèi)的吸收、分布及排泄藥代動力學(xué)特征,為其今后的藥物開發(fā)及進(jìn)一步臨床研究提供重要依據(jù)。方法:建立測定生物樣品中阿齊沙坦和羥基川芎嗪的LC-MS/MS方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,包括選擇性/特異性、內(nèi)標(biāo)與待測物的相互干擾、進(jìn)樣殘留、線性和靈敏度、準(zhǔn)確度和精密度、基質(zhì)效應(yīng)和回收率、穩(wěn)定性及稀釋效應(yīng)等方面。其中對大鼠血漿樣品定量分析方法進(jìn)行了全面方法學(xué)驗(yàn)證,對分析大鼠組織、尿、糞及膽汁樣品的定量方法進(jìn)行了部分方法學(xué)驗(yàn)證。應(yīng)用經(jīng)過嚴(yán)格方法學(xué)驗(yàn)證的LC-MS/MS方法對大鼠SA1501灌胃給藥后不同生物樣品(血漿、組織、尿、糞及膽汁)中的代謝物阿齊沙坦和羥基川芎嗪進(jìn)行定量分析,研究其藥動學(xué)特征并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果:本研究建立了靈敏、有效的測定不同生物樣品中阿齊沙坦和羥基川芎嗪的LC-MS/MS法,阿齊沙坦和羥基川芎嗪的定量范圍分別為0.01~10μM、2~2000nM。大鼠三個劑量單次SA1501灌胃給藥后,不同劑量組代謝物阿齊沙坦、羥基川芎嗪的血漿濃度變化趨勢一致,阿齊沙坦在0.25~0.5 h達(dá)峰,羥基川芎嗪在0.0833 h濃度最高,體內(nèi)暴露量AUC0-t為阿齊沙坦的1.44~2.49%。大鼠連續(xù)7天灌胃后,代謝物阿齊沙坦及羥基川芎嗪在大鼠體內(nèi)無明顯蓄積趨勢。與等摩爾劑量阿齊沙坦靜脈注射給藥相比,0.5 mg/kg SA1501灌胃給藥后大鼠體內(nèi)代謝物阿齊沙坦的絕對生物利用度為21.2%。與等摩爾劑量阿齊沙坦酯鉀及羥基川芎嗪灌胃給藥相比較,1.5 mg/kg SA1501灌胃給藥后大鼠體內(nèi)代謝物阿齊沙坦的相對生物利用度為83.3%,代謝物羥基川芎嗪的相對生物利用度為171%。大鼠分別灌胃1.5 mg/kg SA1501和等摩爾劑量(1.27 mg/kg)阿齊沙坦酯鉀后對各組織/血漿中代謝物阿齊沙坦含量進(jìn)行分析比較,結(jié)果代謝物阿齊沙坦在大鼠體內(nèi)的分布范圍基本一致,胃和腸中阿齊沙坦的含量在給藥后0.25 h達(dá)分布峰值,肝、肌肉、子宮中含量在給藥后9 h達(dá)峰值,其他組織中濃度在2 h最高。大鼠灌胃給予1.5 mg/kg SA1501后,尿、糞、膽汁中均未檢測到原形藥物SA1501,在體內(nèi)以活性代謝物阿齊沙坦通過各排泄途徑的排泄比例為:膽汁(37.9%)尿(4.04%)糞(1%)。結(jié)論:本研究建立并驗(yàn)證了靈敏、可靠的測定阿齊沙坦和羥基川芎嗪的LC-MS/MS方法,樣品處理方法簡便,可用于同時測定不同代謝物,并成功用于在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究與評價。SA1501進(jìn)入大鼠體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榇x物阿齊沙坦和羥基川芎嗪,結(jié)果顯示低、中、高劑量組給藥后,代謝物阿齊沙坦、羥基川芎嗪的血漿濃度變化趨勢一致;連續(xù)7天給藥后,無明顯蓄積作用;等摩爾SA1501和阿齊沙坦酯鉀灌胃給藥后,代謝物阿奇沙坦在大鼠體內(nèi)的分布情況基本一致;SA1501灌胃后大鼠體內(nèi)排泄研究結(jié)果提示,代謝物阿齊沙坦的尿、糞排出比例僅為給藥劑量的4.04%左右(絕對生物利用度為21.2%),其在大鼠體內(nèi)可能主要通過其他代謝形式消除,需進(jìn)一步研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R965

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 楊旭;王旭光;李彬瑤;楊俊鳳;李昊豐;黃瑩;;阿齊沙坦在大鼠血漿中的藥動學(xué)研究[J];藥物評價研究;2016年04期

2 李瑞芳;高楊;邱相君;彭亞南;付俊敏;王宏運(yùn);;鹽酸川芎嗪在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)和心臟分布研究[J];中國臨床藥理學(xué)雜志;2016年13期

3 田海軍;劉海婷;王曉明;張華;;淺談降壓藥——血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB[J];心臟雜志;2017年01期

4 陽遠(yuǎn)舟;黃維義;;抗高血壓藥物的評價與研究進(jìn)展[J];中外醫(yī)學(xué)研究;2016年07期

5 鄒壽濤;秦健;;阿齊沙坦的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J];藥學(xué)與臨床研究;2015年06期

6 張文海;;川芎的藥理作用及臨床應(yīng)用[J];中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理;2015年26期

7 袁洪;孫寧玲;;口服抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)的有效性評價中國專家共識[J];中華高血壓雜志;2015年04期

8 王蘊(yùn)強(qiáng);;高血壓病的藥物治療新進(jìn)展[J];中國醫(yī)藥科學(xué);2015年06期

9 顧維鈞;侯玉婷;楊明華;孫雪妹;隋強(qiáng);唐超;;高效液相色譜法測定阿奇沙坦的含量和有關(guān)物質(zhì)[J];藥物分析雜志;2014年12期

10 李麗;馬琳;;普萘洛爾治療嬰兒血管瘤臨床應(yīng)用進(jìn)展[J];實(shí)用皮膚病學(xué)雜志;2014年05期

，

本文編號：2433968