發(fā)布時(shí)間：2019-02-26 09:54

【摘要】：神經(jīng)病理性疼痛由軀體感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成的疼痛,屬于一種慢性疼痛,疼痛表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、異常疼痛和感覺(jué)異常等臨床特征。大約有3%的人群受到神經(jīng)病理性疼痛的困擾,而目前對(duì)于這種疾病并沒(méi)有藥物能夠產(chǎn)生有效的治療。超過(guò)三分之二的病人無(wú)法有效的緩解這種疼痛。產(chǎn)生這種情況的部分原因是由于對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展機(jī)制不是很清楚。之前大多數(shù)研究都發(fā)現(xiàn)化學(xué)突觸與神經(jīng)病理性疼痛有密切聯(lián)系,而對(duì)電突觸與神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)系卻知之較少。已有許多研究發(fā)現(xiàn)電突觸與突觸可塑性相關(guān),而突觸可塑性是神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)鍵機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn),神經(jīng)損傷后大腦前扣帶回區(qū)域神經(jīng)元之間的電突觸連接蛋白Connexin 36 (Cx36)上調(diào)。損傷大腦前扣帶回的特異性電突觸Cx36的功能或減少電突觸Cx36的表達(dá)都能夠緩解神經(jīng)病理性疼痛。Cx36可能可以作為一種新的作用靶點(diǎn)來(lái)治療神經(jīng)病理性疼痛。甲氟喹(Mefloquine),作為一種電突觸Cx36的特異性阻斷劑,是否對(duì)治療神經(jīng)病理性疼痛有一定作用,引起了我們的興趣。甲氟喹是一種外消旋混合物,由兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體左旋甲氟喹及右旋甲氟喹構(gòu)成。沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,在阻斷Cx36的作用中,主要是左旋甲氟喹還是右旋甲氟喹發(fā)揮作用,還是共同作用。綜上,本研究通過(guò)SD大鼠的坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型(CCI),探究腹腔注射不同劑量的甲氟喹、左旋甲氟喹及右旋甲氟喹對(duì)于緩解神經(jīng)病理性疼痛的作用。同時(shí)對(duì)緩解神經(jīng)病理性疼痛有明顯作用的左旋甲氟喹進(jìn)行了初步的毒性和藥代動(dòng)力學(xué)研究,及蛋白水平上的初步探索。為緩解神經(jīng)病理性疼痛提供了新的藥物選擇。1甲氟喹、左旋甲氟喹和右旋甲氟喹緩解神經(jīng)性病理疼痛的藥效研究為探究甲氟喹對(duì)慢性神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠的作用。將大鼠進(jìn)行坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型后,隨機(jī)分為溶劑組、甲氟喹組(10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg)、左旋甲氟喹組(7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg)與右旋甲氟喹(10mg/kg、15mg/kg)組。術(shù)后腹腔注射溶劑或藥物,連續(xù)注射五天,術(shù)后第7天、14天和21天進(jìn)行機(jī)械痛及熱敏的行為學(xué)檢測(cè)。結(jié)果顯示,20mg/kg和30mg/kg的甲氟喹在機(jī)械痛和熱敏中與溶劑組均有明顯差異,具有明顯的緩解神經(jīng)病理性疼痛的效果,注射10mg/kg甲氟喹沒(méi)有明顯效果。左旋甲氟喹對(duì)機(jī)械痛和熱敏均有明顯緩解作用。而右旋甲氟喹只對(duì)熱敏有效果,對(duì)于機(jī)械痛沒(méi)有明顯的效果。2左旋甲氟喹的毒性初步研究左旋甲氟喹對(duì)神經(jīng)病理性疼痛模型的SD大鼠具有有效的緩解疼痛的作用,而作為一種可能的緩解神經(jīng)病理性疼痛的新藥物,其的毒性研究也尤為重要。首先探究了左旋甲氟喹對(duì)與大鼠的腹腔注射的急毒毒性,然后探究了在藥物對(duì)大鼠的有效濃度下對(duì)SD大鼠攝食量、體重、水平活動(dòng)量、生化指標(biāo)及對(duì)疼痛感知能力的影響。結(jié)果顯示,此藥物的急毒毒性中腹腔注射左旋甲氟喹半數(shù)致死劑量(LDso)值為55mg/kg。左旋甲氟喹在緩解神經(jīng)病理性疼痛的有效濃度下,對(duì)大鼠的攝食量、體重、水平活動(dòng)量和對(duì)疼痛的感知能力沒(méi)有明顯的影響。對(duì)大鼠的肝功能有輕微影響。3左旋甲氟喹藥代動(dòng)力學(xué)初步研究應(yīng)用高效液相色譜的方法,對(duì)腹腔注射15mg/kg左旋甲氟喹進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)的初步研究。結(jié)果顯示,大鼠在給藥后,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC(0-∞)為186.3±6.2mg·min/L, ti/2為654.1±22.6min, MRT為211.9±1.8min, Vd為30.6±1.1L/kg, tmax為5miin,Cmax為0.71±0.03mg/L,CL為0.032±0.002mL/min/kg。腹腔注射藥物后,吸收快,半衰期較長(zhǎng),藥物分布比較廣。4左旋甲氟喹對(duì)CCI手術(shù)后ACC區(qū)域突觸可塑性相關(guān)分子的影響研究左旋甲氟喹對(duì)CCI手術(shù)后誘導(dǎo)的ACC區(qū)域的分子變化的影響,進(jìn)一步證明左旋甲氟喹緩解神經(jīng)病理性疼痛的作用。將SD大鼠分為Sham組、.CCI組和左旋甲氟喹組。對(duì)CCI組和左旋甲氟喹組進(jìn)行手術(shù)后,分別注射溶劑和15mg/kg的甲氟喹,術(shù)后第1、2、3、4在連續(xù)注射,共注射5天。Sham組只剝離出坐骨神經(jīng),不進(jìn)行結(jié)扎。Sham組注射溶劑。術(shù)后第7天,取大腦的前扣帶回皮層區(qū)域(ACC),提取蛋白,進(jìn)行免疫蛋白印跡檢測(cè)。結(jié)果顯示,CCI手術(shù)誘導(dǎo)的ACC區(qū)域的p-Erkl/2、p-GluRl上調(diào),在注射15mg/kg甲氟喹組,p-Erkl/2具有下調(diào)趨勢(shì),p-GluR1與CCI組相比具有顯著差異。
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【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R96

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 鄧雯;陳莉莉;劉晶;姚全勝;;SPF級(jí)SD大鼠血液學(xué)及血清生化指標(biāo)正常值探討[J];毒理學(xué)雜志;2010年02期

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本文編號(hào)：2430670