【摘要】：癌癥的致死率已排名第二，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2000年，全球新患癌癥人數(shù)為1010萬(wàn)，死亡數(shù)620萬(wàn)，到2008年，數(shù)字分別上升至1266萬(wàn)和756萬(wàn)，而到2015年，估計(jì)將有1500萬(wàn)人新患癌癥。對(duì)于癌癥預(yù)防與治療的研究迫在眉睫，近些年來(lái)，科學(xué)家們逐漸揭示了癌癥的發(fā)病機(jī)制。目前，通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡來(lái)達(dá)到治療癌癥的目的是抗癌藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。 細(xì)胞凋亡(Apoptosis)是由基因編碼調(diào)控的細(xì)胞主動(dòng)死亡的過(guò)程，與癌癥的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。Caspase-3在細(xì)胞凋亡中擔(dān)任凋亡執(zhí)行因子，通常情況下，caspase-3以低活性酶原Procaspase-3的形式存在，只有當(dāng)Procaspase-3被活化后才能發(fā)揮功能，Procaspase-3在大部分癌細(xì)胞中的表達(dá)水平高于正常細(xì)胞，，所以，Procaspase-3的激動(dòng)劑成為抗腫瘤的藥物研究的靶點(diǎn)之一。PAC-1（procaspase-3activating compound-1）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的可以直接作用于Procaspase-3的小分子化合物。有研究表明，其抗腫瘤細(xì)胞U937的IC50值可以達(dá)到0.92μM。同時(shí)，PAC-1對(duì)其它多種腫瘤細(xì)胞均有顯著的抑制活性，有望成為低毒高效的抗腫瘤藥物。 本論文的工作是基于PAC-1的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析、設(shè)計(jì)并合成新化合物，以期發(fā)現(xiàn)在活性、選擇性上優(yōu)于PAC-1的化合物。課題中共合成了三類、34個(gè)全新目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)均通過(guò)1H-NMR、MS確證結(jié)構(gòu)。 實(shí)驗(yàn)中對(duì)目標(biāo)化合物測(cè)定了HL-60、K562和HCT-8三種腫瘤細(xì)胞的體外抑制活性以及對(duì)正常細(xì)胞HLF的抑制活性。結(jié)果表明本文所設(shè)計(jì)的PAC-1類似物大多顯示出了明顯的抗腫瘤細(xì)胞的活性。其中化合物L(fēng)HM-8-3和LHM-8-7都顯示了較好的抑制HL-60腫瘤細(xì)胞的活性，IC50值分別達(dá)到0.15μM和0.09μM。 本文基于生物學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果，對(duì)化合物結(jié)構(gòu)與抗腫瘤細(xì)胞活性的關(guān)系進(jìn)行了初步討論，總結(jié)了多種取代基團(tuán)和取代位置對(duì)其活性的影響，根據(jù)藥理活性結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)哌嗪環(huán)并非是不可或缺的基團(tuán)，與肼基連接的芳香環(huán)上的羥基只有在2位的時(shí)候才會(huì)表現(xiàn)出較好的藥理活性。以芐基形式與直鏈胺連接的芳環(huán)上，對(duì)位連接甲氧基化合物的藥理活性要明顯好于間位連接甲氧基的化合物；而在對(duì)位連接異丙基的化合物比連接叔丁基的化合物的藥理活性優(yōu)秀，說(shuō)明此位點(diǎn)與受體對(duì)接的空間較小，對(duì)取代基的大小有一定的選擇性，連接異丙基的化合物活性最好。以上初步的構(gòu)效關(guān)系討論對(duì)進(jìn)一步開(kāi)展此項(xiàng)研究工作具有指導(dǎo)作用。 低氧誘導(dǎo)因子-1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）是一種具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，廣泛存在與哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)調(diào)控靶基因?qū)ρ苌�，�?xì)胞存活，pH起調(diào)節(jié)作用，在諸如貧血，腫瘤生成和腎病等疾病中發(fā)揮重要的作用。有研究表明，脯氨酸羥化酶是HIF-1降解的限速酶，小分子脯氨酸羥化酶抑制劑可以通過(guò)抑制PHD的活性達(dá)到穩(wěn)定HIF-1的作用，從而上調(diào)其下游靶基因促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）的水平，達(dá)到治療貧血的效果。目前，可口服的小分子脯氨酸羥化酶抑制劑作為抗貧血藥物是藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。 本文還對(duì)目標(biāo)化合物抑制脯氨酸羥化酶的活性能力進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物均表現(xiàn)出了較好的活性。為了探索目標(biāo)化合物抑制脯氨酸羥化酶的作用機(jī)制，我們測(cè)定了它們對(duì)鐵離子的螯合能力，發(fā)現(xiàn)在其濃度明顯對(duì)HIF-1α起穩(wěn)定作用的時(shí)候，該濃度下，目標(biāo)化合物的鐵離子螯合能力很小，所以我們推測(cè)這一系列化合物可能起到2-酮戊二酸類似物的作用，與脯氨酸羥化酶結(jié)合阻止HIF-1α羥化反應(yīng)的發(fā)生，從而達(dá)到穩(wěn)定HIF-1α的作用。我們根據(jù)活性數(shù)據(jù)結(jié)果，初步分析了此類化合物的構(gòu)效關(guān)系，為設(shè)計(jì)和改良小分子脯氨酸羥化酶抑制劑指示了方向、提供了理論依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R914

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2428130