【摘要】：質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)是目前治療消化性潰瘍類疾病的臨床一線用藥。PPIs多為苯并咪唑類衍生物,作為H~+/K~+ -ATP酶的抑制劑,通過阻斷胃壁細(xì)胞中質(zhì)子泵所驅(qū)動的H~+與小管內(nèi)K~+交換——這一胃酸分泌的最關(guān)鍵步驟,而達(dá)到快速抑制胃酸分泌的作用。因PPIs類藥物特異性的作用機(jī)理,故與以往臨床治療中常用的抑酸藥物-H_2受體拮抗劑比較具有夜間抑酸作用好、持續(xù)時間長、患者服用方便等特點。雷貝拉唑(rabeprazole)于1998年12月由日本Eisai公司率先推出,并于1999年8月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市銷售。與1988年上市的第一代PPIs類藥物奧美拉唑相比,雷貝拉唑具有起效劑量低、療效好、不良反應(yīng)少等特點,而近年來研究發(fā)現(xiàn)雷貝拉唑的主要藥理學(xué)作用是由其D型異構(gòu)體——右旋雷貝拉唑所致,故各醫(yī)藥研發(fā)單位希望能將右旋雷貝拉唑開發(fā)成具有良好市場前景的治療PU疾病的藥物。本課題旨在研究注射用右旋雷貝拉唑鈉單次或重復(fù)靜脈注射給予SD大鼠的毒性作用,并與已上市銷售的消旋體藥物注射用雷貝拉唑鈉的毒性進(jìn)行比較,為其下一步臨床試驗的開展和重點觀測指標(biāo)的確定提供依據(jù)。1.注射用右旋雷貝拉唑鈉單次給藥對大鼠的毒性作用研究采用Bliss法,觀察大鼠單次靜脈給予注射用右旋雷貝拉唑鈉后,在14d內(nèi)出現(xiàn)的毒性反應(yīng),計算相應(yīng)LD_(50),并與市售的注射用雷貝拉唑鈉比較毒性大小。結(jié)果表明:1)大鼠靜脈給予單劑量注射用右旋雷貝拉唑鈉后即刻出現(xiàn)呼吸急促、俯臥不動、抽搐、震顫、翻正反應(yīng)消失、四肢無力、步態(tài)不穩(wěn)、跳躍、眼球突出等癥狀。死亡多出現(xiàn)在給藥后約20s-8min內(nèi)。隨著劑量的遞減癥狀減輕,死亡率降低,各劑量組存活動物藥后16-40min恢復(fù)正常,存活動物連續(xù)觀察至藥后14d,動物一般狀況較好,無明顯異常,體重增長正常。剖檢試驗期間死亡大鼠以及觀察期結(jié)束后存活大鼠,各主要臟器均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的形態(tài)學(xué)改變。大鼠靜脈給予單劑量注射用雷貝拉唑鈉后與注射用右旋雷貝拉唑鈉癥狀基本相同。2)大鼠單次給予注射用右旋雷貝拉唑鈉的LD_(50)為125.387mg/kg,95%可信限為 118.599～132.563mg/kg;注射用雷貝拉唑鈉的 LD_(50) 為 128.061mg/kg,95%可信限為119.784～136.909mg/kg。LD_(50)兩兩對比結(jié)果顯示注射用右旋雷貝拉唑鈉大鼠單次給藥毒性反應(yīng)與市售的注射用雷貝拉唑鈉基本一致。2.注射用右旋雷貝拉唑鈉重復(fù)給藥對大鼠的毒性作用研究觀察SD大鼠連續(xù)13wk重復(fù)靜脈給予注射用右旋雷貝拉唑鈉(5、20、80mg/kg/d,每天1次,每周給藥6d)的毒性反應(yīng),預(yù)測供試品可能引起的不良反應(yīng),包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、劑量—反應(yīng)和時間—反應(yīng)關(guān)系、可逆性等;推測供試品重復(fù)給藥的臨床毒性靶器官或靶組織;預(yù)測臨床試驗的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍;提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標(biāo).,比較注射用右旋雷貝拉唑鈉與市售的注射用雷貝拉唑鈉毒性大小。結(jié)果表明:1)SD大鼠靜脈給予注射用右旋雷貝拉唑鈉,80mg/kg/d劑量下,動物藥后即刻出現(xiàn)呼吸急促、四肢無力、俯臥不動、流涎等癥狀,給藥16d后,超過66%的動物陸續(xù)出現(xiàn)震顫、強(qiáng)直等癥狀。2)血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)為動物血液中紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)的輕微改變,血清中BUN含量降低。3)臟器方面毒性反應(yīng)為腎臟、胃臟體比增加,胸腺臟腦比降低,病理學(xué)檢查可見80、20mg/kg/d劑量下分別有60%和20%的動物甲狀腺小濾泡形成增多。以上毒性反應(yīng)停藥3wk后,除80mg/kg/d劑量下仍有20%的動物甲狀腺不能完全恢復(fù)外,其余異常指標(biāo)均可恢復(fù)正常。綜合分析,注射用右旋雷貝拉唑鈉主要的中毒靶系統(tǒng)和器官為血液系統(tǒng)、腎臟和甲狀腺。大鼠無毒反應(yīng)劑量為5mg/kg/d,約為人擬用臨床最大日劑量的17倍,約為大鼠藥效學(xué)起效劑量的2.8倍。相同劑量下注射用右旋雷貝拉唑鈉與注射用雷貝拉唑鈉毒性基本一致。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R965

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本文編號：2411907