發(fā)布時間：2019-01-16 05:51

【摘要】：腫瘤光動力治療藥漢本泊芬是有前途的新型光敏劑,具有結(jié)構(gòu)明確、純度高、光敏化力作用強(qiáng)以及對腫瘤組織殺傷力強(qiáng)等優(yōu)勢。漢本泊芬的環(huán)狀四吡咯結(jié)構(gòu)使其具有較強(qiáng)的紫外吸收,因此本課題建立了HPLC-UV方法,并研究了漢本泊芬的臨床前藥代動力學(xué),對今后的臨床研究具有重要意義。一、生物樣品中漢本泊芬分析方法的建立本實(shí)驗(yàn)建立和驗(yàn)證了HPLC法分析和測定生物樣品中漢本泊芬的濃度。色譜分析采用Diamonsil C18(2)(5mm,100×4.6mm)色譜柱,以甲醇、醋酸銨水溶液及不同比例的冰醋酸為流動相,400nm作為紫外檢測波長。生物樣品中其他物質(zhì)不干擾樣品測定。方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明,在各自的標(biāo)曲范圍內(nèi),r20.996,說明線性良好。各分析方法的日內(nèi)精密度以RSD表示,均在1.24~10.90%范圍內(nèi),日間精密度(RSD)為1.34~6.88%,準(zhǔn)確度為82.76~114.20%。該方法成功用于漢本泊芬的SD大鼠和Beagle犬的藥代動力學(xué)研究。二、漢本泊芬在SD大鼠體內(nèi)的臨床前藥代動力學(xué)研究SD大鼠單劑量(0.5、1和2mg/kg)靜注給藥漢本泊芬粉針劑后,按照實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的不同時間點(diǎn)取血,用已建立的HPLC法測定漢本泊芬在SD大鼠體內(nèi)的血藥濃度,繪制血漿藥物濃度一時間曲線。藥物動力學(xué)參數(shù)依據(jù)非房室模型推算而得。經(jīng)非房室模型法估算的SD大鼠單劑量靜注漢本泊芬粉針劑低、中、高三個劑量組后達(dá)峰濃度Cmax分別為:11526.02±1619.60、22439.22±2456.47、49194.70±3681.64 ng/mL;AUC0~72分別126454.05±69247.20、468230.68±126316.13、518282.36±254975.92 ng×h/m L。結(jié)果表明,單劑量靜注漢本泊芬粉針劑后SD大鼠體內(nèi)血藥濃度以較慢的速度消除,且沒有顯示出個體差異。AUC0~72、Cmax與給藥劑量基本呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r2分別為0.5441、0.9737,符合線性藥代動力學(xué)特征。每天給藥一次的多劑量試驗(yàn),第四天起體內(nèi)漢本泊芬的濃度基本上達(dá)到穩(wěn)態(tài),通過分析對比單劑量和多劑量給藥的藥代動力學(xué)參數(shù)可以看出,連續(xù)給藥七天后漢本泊芬在SD大鼠體內(nèi)有輕微蓄積。三、漢本泊芬對SD大鼠的組織分布研究SD大鼠單劑量尾靜脈注射1mg/kg漢本泊芬粉針劑后,本實(shí)驗(yàn)設(shè)定30min、2h、4h、8h、24h、48h等時間點(diǎn)處死,在給藥前和給藥后不同時間點(diǎn)取心、肝、脾、肺、腎、胃、腦、皮膚、脂肪、肌肉、腸、睪丸、卵巢、子宮等組織,用生理鹽水清洗干凈后用濾紙吸干,將處理好的組織樣品避光低溫(-80℃)保存待測。測定時,按組織樣品前處理方法處理,采用HPLC-UV法測定各組織藥物濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,漢本泊芬在肺、卵巢、心中濃度最高,肝、腎、脾、子宮、睪丸次之,胃、腸很少,腦、脂肪、皮膚、肌肉中極少且含量低于定量下限。四、漢本泊芬在Beagle犬體內(nèi)的臨床前藥代動力學(xué)研究Beagle犬五個單劑量組(0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.2 mg/kg、2.4 mg/kg和4.8mg/kg)分別左前肢靜注漢本泊芬粉針劑適量后,按照實(shí)驗(yàn)方案中設(shè)定的時間點(diǎn)取血。用已建立的HPLC法測定漢本泊芬在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度,繪制血漿藥物濃度一時間曲線。藥物動力學(xué)參數(shù)依據(jù)非房室模型推算而得。經(jīng)非房室模型法估算的Beagle犬單劑量靜注給藥漢本泊芬粉針劑以上五個劑量組后達(dá)峰濃度Cmax分別為:1637.64±702.16、4061.22±469.85、9491.22±1217.44、22693.25±1450.23和47316.47±2827.02ng/m L;AUC0~6分別為121.51±54.69、220.49±47.97、1114.03±222.42、2285.16±327.47和7517.85±2137.48ng.h/m L。結(jié)果表明,Beagle犬單劑量靜注給藥漢本泊芬后體內(nèi)血藥濃度消除較快,基本無個體差異;AUC0~6、Cmax與給藥劑量基本呈正相關(guān),符合線性藥代動力學(xué)特征,相關(guān)系數(shù)r2分別為0.8787、0.9919。Beagle犬多劑量靜注給藥漢本泊芬1.2mg/kg后第四、五、六、七日漢本泊芬的谷濃度均低于檢測的最低定量限。多劑量結(jié)果顯示不產(chǎn)生蓄積效應(yīng)。五、漢本泊芬在人、鼠、犬不同種屬的血漿蛋白結(jié)合率研究本試驗(yàn)采用HPLC法測定血漿中藥物總濃度及游離藥物濃度,應(yīng)用平衡透析法測定蛋白結(jié)合率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,漢本泊芬的人、Beagle犬和SD大鼠在低中高三個濃度(2.5μg/m L、10μg/mL和40μg/m L)的血漿蛋白結(jié)合率平均值范圍分別為84.07~94.64%、86.18~89.65%、84.57~93.31%。漢本泊芬血漿蛋白結(jié)合率均大于80%,無濃度依賴性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R969.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2409531