【摘要】：隨著經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的發(fā)展，藥學(xué)領(lǐng)域的制藥技術(shù)也經(jīng)歷著更新?lián)Q代的歷史過(guò)程，毒性高、治療范圍窄、需要長(zhǎng)期服用的藥物越來(lái)越多地被制成緩控釋制劑。近些年隨著緩控釋藥物研究的逐步深入，更多優(yōu)良的緩控釋輔料的發(fā)現(xiàn)，緩控釋藥物越來(lái)越受到人們的重視。緩控釋制劑的評(píng)價(jià)指標(biāo)是累積釋放度，不同時(shí)點(diǎn)間具有相關(guān)性，為重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，而傳統(tǒng)的建模方法（二次型回歸模型、多重線性回歸模型等）沒(méi)有考慮數(shù)據(jù)的相關(guān)性，因此模型不能很好的反應(yīng)數(shù)據(jù)的特征。 廣義估計(jì)方程(Generalized estimating equations，GEE)可以解決重復(fù)數(shù)據(jù)間具有相關(guān)性這一問(wèn)題，課題組成員在2012年將GEE應(yīng)用到緩控釋制劑的建模研究中，得到滿意的結(jié)果。但是GEE也有它的不足，比如缺乏像似然比檢驗(yàn)的推斷函數(shù)，無(wú)法用AIC信息準(zhǔn)則和BIC信息準(zhǔn)則進(jìn)行模型選擇；參數(shù)估計(jì)中對(duì)異常值比較敏感；當(dāng)工作相關(guān)陣選取不恰當(dāng)時(shí)，存在參數(shù)估計(jì)效率得不到保證等問(wèn)題。 針對(duì)GEE的上述不足，本課題引入一種新的建模方法——二次推斷函數(shù)(Quadratic inference functions, QIF)。它是對(duì)GEE方法的一個(gè)推廣，把工作相關(guān)矩陣用一些初等矩陣的線性組合來(lái)估計(jì)表示，QIF具有以下優(yōu)點(diǎn)：包含一個(gè)卡方推斷函數(shù)，可用來(lái)做回歸誤差設(shè)定；具有和似然比檢驗(yàn)類似的的擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，可用AIC和BIC準(zhǔn)則對(duì)模型進(jìn)行選擇等。QIF的這些優(yōu)點(diǎn)彌補(bǔ)了GEE的一些不足，可以解決使用GEE時(shí)出現(xiàn)的問(wèn)題。 二次推斷函數(shù)建模方法的理論研究顯示其建模效果優(yōu)于廣義估計(jì)方程，國(guó)外利用QIF已經(jīng)用于流行病調(diào)查或臨床試驗(yàn)應(yīng)用，顯示其建模效果較好；但是對(duì)于重復(fù)測(cè)量資料的緩控釋制劑的模型構(gòu)建未見(jiàn)報(bào)道，故本課題對(duì)QIF在緩控釋制劑的建模效果進(jìn)行探索性研究，為緩控釋制劑的處方優(yōu)化提供合理的建模方法。本文將從以下幾個(gè)方面進(jìn)行探討和研究： 第一部分：緩控釋制劑資料及數(shù)據(jù)特點(diǎn)的概述。介紹了緩控釋制劑的概念、劑型、體外釋放量指標(biāo)、數(shù)據(jù)特點(diǎn)、動(dòng)力學(xué)類型和傳統(tǒng)建模方法。緩控釋制劑的反應(yīng)變量為累積釋放度，為重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)間具有相關(guān)性，且每個(gè)時(shí)點(diǎn)的釋放量必須達(dá)到規(guī)定的釋放標(biāo)準(zhǔn)，這些就導(dǎo)致了緩控釋制劑數(shù)據(jù)特點(diǎn)的復(fù)雜性及其建模的困難性。 第二部分：廣義估計(jì)方程和二次推斷函數(shù)的原理。分別介紹了廣義估計(jì)方程和二次推斷函數(shù)的概念、基本步驟和各自的優(yōu)缺點(diǎn)。 第三部分：運(yùn)用SAS MACRO QIF程序，選擇不同時(shí)點(diǎn)累積釋放度實(shí)例（三、五、六個(gè)時(shí)點(diǎn)），利用QIF建立以累積釋放度為評(píng)價(jià)指標(biāo)的方程，用三種不同作業(yè)相關(guān)矩陣（可交換相關(guān)、一階自相關(guān)、無(wú)結(jié)構(gòu)相關(guān)）進(jìn)行建模，選出適合緩控釋數(shù)據(jù)的工作相關(guān)矩陣結(jié)構(gòu)，并采用此相關(guān)矩陣結(jié)構(gòu)同時(shí)用QIF和GEE進(jìn)行建模，比較兩種方法的建模效果，最終選出適合緩控釋制劑的建模方法，并將此方法進(jìn)行推廣。 尼美舒利凝膠骨架片的三個(gè)時(shí)點(diǎn)累積釋放度采用三因素三水平正交設(shè)計(jì)，結(jié)果顯示QIF的可交換相關(guān)矩陣的Q值、AIC、BIC均最小，說(shuō)明數(shù)據(jù)特點(diǎn)符合可交換相關(guān)結(jié)構(gòu)；基于同一個(gè)可交換相關(guān)矩陣采用GEE和QIF進(jìn)行建模，指標(biāo)相關(guān)效率SRE(simulated relative efficiency)值為25.906，說(shuō)明QIF的建模效果優(yōu)于GEE。 多級(jí)微粒珠控釋片的五個(gè)時(shí)點(diǎn)累積釋放度采用三因素三水平的中心復(fù)合設(shè)計(jì)，，結(jié)果顯示QIF的可交換相關(guān)矩陣的Q值、AIC、BIC均最�。换谕粋�(gè)可交換相關(guān)矩陣采用QIF和GEE進(jìn)行建模， SRE=1.839，說(shuō)明QIF的建模效果優(yōu)于GEE。 硫酸沙丁胺醇親水凝膠骨架片的六個(gè)時(shí)點(diǎn)累積釋放度采用四因素五水平的中心復(fù)合設(shè)計(jì)，結(jié)果顯示QIF的可交換相關(guān)矩陣的Q值、AIC、BIC均最小，說(shuō)明數(shù)據(jù)特點(diǎn)符合可交換相關(guān)結(jié)構(gòu)；基于同一個(gè)可交換相關(guān)矩陣采用QIF和GEE進(jìn)行建模，SRE=1.281，說(shuō)明QIF的建模效果優(yōu)于GEE，進(jìn)一步說(shuō)明QIF更適合于緩控釋制劑的建模應(yīng)用中。 綜上所述，緩控釋制劑累積釋放度的數(shù)據(jù)特點(diǎn)符合可交換相關(guān)矩陣結(jié)構(gòu)，在其建模研究中，二次推斷函數(shù)的建模效果優(yōu)于廣義估計(jì)方程，能夠彌補(bǔ)廣義估計(jì)方程的不足，得出擬合優(yōu)度檢驗(yàn)值，其為緩控釋制劑的建模提供了可行的方法。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R911

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張俊貞,杜文力;口服緩控釋制劑研究概況[J];藥學(xué)服務(wù)與研究;2003年02期

2 陳磊;周亞球;;乙基纖維素在緩控釋藥物制劑中的應(yīng)用[J];安徽醫(yī)藥;2008年01期

3 程建娥;;淺談口服緩控釋制劑的臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)[J];臨床藥物治療雜志;2009年01期

4 李杰;任麒;孫冠男;沈慧鳳;;乙基纖維素在緩控釋制劑中的應(yīng)用概況[J];中國(guó)藥房;2008年16期

5 曾雪芳;李衛(wèi)中;;口服緩控釋制劑的研究進(jìn)展[J];今日藥學(xué);2008年02期

6 馮中;李曉燕;吳燕紅;霍務(wù)貞;金毅;朱盛山;;心血管藥物緩控釋制劑的研究進(jìn)展[J];時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥;2008年11期

7 桂雙英;余慶華;;局部緩控釋制劑治療牙周炎進(jìn)展[J];安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2007年05期

8 曹菊;;緩控釋制劑在臨床應(yīng)用中遇到的問(wèn)題及對(duì)策[J];臨床合理用藥雜志;2009年18期

9 劉艷;張志鵬;索緒斌;朱盛山;;緩控釋制劑體外釋放度的研究進(jìn)展[J];時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥;2011年03期

10 段景濤;;搶占國(guó)內(nèi)緩控釋制劑技術(shù)的制高點(diǎn) 訪盈天醫(yī)藥集團(tuán)總裁助理張軍[J];中國(guó)醫(yī)院院長(zhǎng);2006年22期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 何新;;基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的緩控釋制劑評(píng)價(jià)技術(shù)[A];中國(guó)藥理學(xué)會(huì)第十一次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議�？痆C];2011年

2 張繼穩(wěn);;緩控釋制劑吸收動(dòng)力學(xué)[A];定量藥理研究方法學(xué)培訓(xùn)班講義[C];2010年

3 曹嘉;;新型藥物輔料卡波姆在藥劑中的應(yīng)用[A];2008年成渝藥學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2008年

4 王文剛;惲榴紅;王睿;周筱青;;釋放度測(cè)定方法在緩控釋制劑研究中的應(yīng)用進(jìn)展[A];2003年藥物分析論壇藥物溶出度學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2003年

5 徐穎;黃正明;;緩控釋制劑的研究進(jìn)展[A];中國(guó)成人醫(yī)藥教育論壇（2009）[C];2009年

6 宋蕓;宋揚(yáng);張晶晶;王永峰;;混聚酸酐CPP:SA在藥物緩控釋制劑領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展[A];2009年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第九屆中國(guó)藥師周論文集[C];2009年

7 曹嘉;;多肽、蛋白質(zhì)類藥物的納米粒注射劑的研究進(jìn)展[A];2008年成渝藥學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2008年

8 黃媛;蔡光明;;中藥緩控釋制劑釋放度研究概況[A];藥物固體制劑溶出度測(cè)定研討會(huì)論文摘要集[C];2007年

9 宋蕓;宋揚(yáng);張晶晶;王永峰;;混聚酸酐CPP:SA在藥物緩控釋制劑領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展[A];2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C];2010年

10 惠秋沙;;中藥新劑型與新技術(shù)研究概況[A];2011創(chuàng)新制劑研發(fā)技術(shù)與質(zhì)量控制專題會(huì)議論文集[C];2011年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 ;緩控釋制劑藥代動(dòng)力學(xué)研究[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2003年

2 記者 張建忠　通訊員 索玉祥;亞寶藥業(yè)緩控釋制劑項(xiàng)目瞄準(zhǔn)國(guó)際市場(chǎng)[N];經(jīng)理日?qǐng)?bào);2009年

3 記者 劉寶亮;青島打造國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的緩控釋制劑生產(chǎn)基地[N];中國(guó)經(jīng)濟(jì)導(dǎo)報(bào);2009年

4 孫曉;黃海制藥億元建緩控釋制劑生產(chǎn)基地[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

5 劉思婷;黃海制藥 億元打造緩控釋制劑生產(chǎn)基地[N];消費(fèi)日?qǐng)?bào);2009年

6 Sam;新型給藥系統(tǒng)介紹（上）[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

7 記者 張建忠　通訊員 呂恩普 魯索;亞寶以人才為引擎搶占市場(chǎng)[N];經(jīng)理日?qǐng)?bào);2010年

8 邵宜;黃海制藥投資億元打造緩控釋制劑生產(chǎn)基地[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

9 本報(bào)記者 張建忠　通訊員 魯永勤 索玉祥;亞寶藥業(yè)：風(fēng)景這邊正好[N];經(jīng)理日?qǐng)?bào);2009年

10 本報(bào)記者 楊紅義 通訊員 魯永勤 索玉祥;亞寶藥業(yè)的“三把刷子”[N];運(yùn)城日?qǐng)?bào);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王婷;基于二次推斷函數(shù)對(duì)緩控釋制劑建模效果的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2014年

2 杜佩佩;生物活性測(cè)定法在銀杏葉提取物緩控釋制劑評(píng)價(jià)中的應(yīng)用研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

3 李華;衣康酸酯改性丙烯酸樹(shù)脂的合成及其醫(yī)藥應(yīng)用[D];青島科技大學(xué);2008年

4 徐彥杰;廣義估計(jì)方程與多目標(biāo)遺傳算法在緩控釋制劑處方優(yōu)化中的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2012年

5 馬飛;緩控釋制劑非諾貝特和左乙拉西坦在比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2013年

6 孟靜;新型滲透型聚丙烯酸樹(shù)脂制備工藝優(yōu)化及性能考察[D];華南理工大學(xué);2010年

7 翟翠云;膜控釋型緩釋片處方工藝的量化篩選[D];青島科技大學(xué);2010年

8 楊亞鵬;輔料對(duì)水易溶性藥物緩釋制劑體外釋放影響的研究[D];鄭州大學(xué);2012年

9 石朗;龍牙肝素緩釋片的制劑學(xué)研究[D];長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué);2012年

10 王家威;兩種不同劑量藥物緩釋微丸的研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2002年

本文編號(hào)：2398583