【摘要】：本文第一部分內(nèi)容研究的是納米材料的細胞毒性問題。納米材料安全性問題成為制約納米技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的巨大壁壘,闡明納米毒性機制是解決納米安全應(yīng)用的關(guān)鍵。然而關(guān)于這個問題,國際科學(xué)界尚沒有明確的答案。雖然納米材料的尺寸、表面效應(yīng)是目前納米毒性機制的主流觀點,但是這種學(xué)說并不能揭示納米毒性規(guī)律以及對納米材料應(yīng)用產(chǎn)生指導(dǎo)意義。新學(xué)說“物理損傷是納米毒性的根源”,剖析納米毒性的本質(zhì),從理論上系統(tǒng)論證了納米材料與生物系統(tǒng)相互作用的規(guī)律。第一部分研究試圖通過尿酸鹽生物學(xué)模型,探討由尿酸鹽引發(fā)的痛風(fēng)是源于尿酸鈉分子的化學(xué)毒性還是尿酸鹽納米結(jié)晶的物理損傷,從而揭示納米毒性的本質(zhì)。本實驗通過濃度控制形成尿酸鈉針狀納晶(25nm和135nm),然后將尿酸鈉針狀納晶和尿酸鈉溶液分別作用于RAW264.7和Hep G2模型,利用MTT法、LDH法、ROS染色以及凋亡壞死實驗比較MSU納晶和溶液對細胞的損傷影響,并用換液和溫度控制等方法進行細胞恢復(fù)實驗加以驗證。結(jié)果顯示,MSU溶液對HepG2細胞和RAW264.7細胞沒有存活率、膜通透性、凋亡壞死等方面損傷作用,也不會造成細胞內(nèi)ROS水平上升;而MSU納晶可降低HepG2細胞和RAW264.7細胞的存活率、影響膜通透性、升高ROS水平、誘導(dǎo)細胞凋亡壞死;并且當(dāng)MSU納晶溶解后細胞存活率又有所改善。結(jié)果表明MSU納晶對細胞造成的損傷很大程度與MSU的狀態(tài)(分子或粒子)有關(guān),這種由粒子實體而非化學(xué)本質(zhì)帶來的顆粒模式毒性是一種新的損傷模式-物理損傷,它與生命體系之間的相互作用是屬于物理反應(yīng)范疇而不是化學(xué)反應(yīng)。而物理損傷在某些條件下是可修復(fù)的,如實體粒子溶解、降解或消失,但是若粒子最初的物理損傷引發(fā)了后續(xù)的不可逆的生化反應(yīng),其毒性問題將復(fù)雜化,不在本部分討論范圍內(nèi)。本文第二部分內(nèi)容研究的是制劑的藥代動力學(xué)以及其生物利用度問題。抗高血壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用是一種主流的趨勢,因為聯(lián)合治療相對于單藥治療具有安全有效降壓,減少不利效應(yīng),更好的保護靶器官,提高患者的依從性等優(yōu)點。本課題組首次選用喹唑啉類利尿藥美托拉宗和血管緊張素受體拮抗劑類藥物纈沙坦作為模型藥物,制備了MV單片復(fù)方制劑。為對其進行評價本部分內(nèi)容首先利用HPLC-MS/MS建立了同時測定比格犬血漿中美托拉宗和纈沙坦?jié)舛鹊姆椒?對其進行驗證后應(yīng)用于非臨床藥代動力學(xué)及生物利用度研究。結(jié)果顯示,美托拉宗、纈沙坦的線性范圍分別為0.5~100 ng/ml及5~5000ng/ml,相關(guān)系數(shù)R2分別為0.9937和0.9939,批內(nèi)精密度分別為2.09%~8.85%和2.36%~13.12%,基質(zhì)效應(yīng)分別為87.73%~98.62%和99.03%~137.35%,回收率分別為75.74%~81.82%和83.89%~95.64%。比格犬給予參比制劑后,美托拉宗的Tmax為1.08±0.20 h,Cmax為30.91±3.49 ng/ml,AUC(0-t)為153.53±36.17 ng/ml?h;比格犬給予試驗制劑后,美托拉宗的Tmax為1.00±0.56 h,Cmax為28.59±9.47 ng/mL,AUC(0-t)為162.27±72.12 ng/ml?h。參比制劑和試驗制劑的Tmax、Cmax和AUC(0-t)沒有顯著差異。參比制劑給藥后美托拉宗的t_(1/2)和MRT(0-t)分別為3.49±0.74 h和4.41±0.91 h;試驗制劑給藥后美托拉宗的t_(1/2)和MRT(0-t)分別為3.74±0.74 h和5.02±1.35 h,參比制劑和試驗制劑的t_(1/2)和MRT(0-t)沒有顯著差異。比格犬給予參比制劑后,纈沙坦的Tmax為1.17±0.91 h,Cmax為6605.01±1356.79 ng/ml,AUC(0-t)為24490.36±3587.24 ng/ml?h;比格犬給予試驗制劑后,纈沙坦的Tmax為1.78±1.05 h,Cmax為6288.97±2802.22 ng/mL,AUC(0-t)為24422.48±4520.86 ng/ml?h。參比制劑和試驗制劑的Tmax、Cmax和AUC(0-t)沒有顯著差異。參比制劑給藥后纈沙坦的t_(1/2)和MRT(0-t)分別為2.36±0.69 h和3.86±0.31 h;試驗制劑給藥后纈沙坦的t_(1/2)和MRT(0-t)分別為2.27±0.14 h和3.94±0.27 h,兩個藥物參比制劑和試驗制劑的t_(1/2)和MRT(0-t)無顯著差異。結(jié)果表明,所建立的方法特異性好、定量限低、準(zhǔn)確度高、精密度好,符合藥代動力學(xué)實驗要求。比格犬口服給藥自制制劑復(fù)方美托拉宗纈沙坦和參比制劑美托拉宗片和纈沙坦氫氯噻嗪片后,美托拉宗和纈沙坦在體內(nèi)消除快,擬合的血藥濃度-時間曲線均符合無時滯的一級消除一房室模型,說明兩個藥物的試驗制劑和參比制劑均具有速釋的特性。兩個藥物試驗制劑和參比制劑t_(1/2)、MRT(0-t)、Cmax、Tmax、AUC(0-t)之間無顯著差異,說明兩種制劑中的藥物具有相似的藥代動力學(xué)特性。自制制劑相對于市售制劑的美托拉宗平均相對生物利用度(AUC)為108.54±41.54%;纈沙坦平均相對生物利用度(AUC)為101.52±24.32%,說明兩個藥物的生物利用度與參比制劑相似。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R96

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前8條

1 孫卉玲;;高效液相色譜法測定美托拉宗片在人體內(nèi)的血藥濃度[J];當(dāng)代醫(yī)學(xué);2014年09期

2 尚永輝;楊格格;;熒光光譜法研究美托拉宗與牛血清白蛋白的相互作用[J];化學(xué)分析計量;2010年03期

3 寧洪鑫;王春龍;;美托拉宗緩釋片的制備和釋藥機制的研究[J];現(xiàn)代藥物與臨床;2011年04期

4 ChanP;洛沙坦、賴諾普利和美托拉宗致咳嗽作用比較[J];國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊;1998年01期

5 喬逸;彭潔;賈艷艷;馬忠英;楊志福;楊林;文愛東;;LC-MS/MS法測定美托拉宗血濃度及其藥物動力學(xué)研究[J];中國藥師;2011年05期

6 喬逸;彭潔;賈艷艷;馬忠英;楊志福;楊林;文愛東;;LC-MS/MS法研究美托拉宗片在健康人體內(nèi)藥代動力學(xué)特征[J];中國新藥雜志;2011年24期

7 付瑤;徐海燕;吳瑞陽;袁波;;LC-MS/MS法測定Beagle犬血漿中美托拉宗的濃度[J];沈陽藥科大學(xué)學(xué)報;2012年12期

8 ;[J];;年期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 賈艷艷;多晶型藥物美托拉宗合成及藥動學(xué)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 程曉慧;纈沙坦美托拉宗片的研制[D];湖北科技學(xué)院;2016年

2 陳美玲;MSU納晶毒性的細胞水平研究與復(fù)方美托拉宗纈沙坦的藥代動力學(xué)研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

，

本文編號：2377822