【摘要】：丁基苯酞(3-n-butylphthalide,NBP),是從芹屬植物的種子中提取的有效成分,2002年11月由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療缺血性腦卒中的國家一類新藥。但存在嚴(yán)重的不良反應(yīng),如使患者血糖升高,肝功能異常以及胃腸道反應(yīng)等。因此,鄭州大學(xué)化學(xué)系合成了更加安全有效的抗腦缺血的藥物:NBP類似物—布羅佐噴鈉【Sodium(±)-5-Bromo-2-(α-hydroxypentyl)benzoate,5-溴-2-(α-羥基戊基)】苯甲酸鈉,商品名:Brozopine(BZP)。目前BZP已通過Ⅰ期臨床試驗。高血壓是腦卒中最重要獨立危險因素,而高鹽飲食是高血壓重要環(huán)境因素。因此,本研究通過建立鹽敏感高血壓大鼠模型,觀察BZP對鹽敏感高血壓大鼠神經(jīng)運動功能、血壓、腦、心臟和腎臟功能等的影響,進(jìn)而探究BZP對鹽敏感高血壓大鼠腦卒中的防治作用其機(jī)制。第I部分鹽敏感高血壓大鼠腦卒中模型的建立目的:通過高鹽飲食,建立鹽敏感高血壓大鼠(Dahl-SS hypertensive rats)腦卒中模型。方法:12只7周齡雄性鹽敏感大鼠(Dahl-SS rats)和12只7周齡雄性SS-13BN大鼠,適應(yīng)環(huán)境1周,隨機(jī)分為對照組和模型組,每組12只。其中對照組為SS-13BN大鼠,正常飲食(0.3%Salt 5L79 Diet);模型組為Dahl-SS大鼠,高鹽飲食(8%Salt AIN-76A Diet)。定期監(jiān)測血壓、體重、神經(jīng)功能評分(1次/3d)。記錄大鼠的死亡率和腦卒中的發(fā)生率。48天后,檢測血漿中過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活力及一氧化氮(NO)的含量;取腦、心臟和腎臟HE染色,觀察病理學(xué)變化。結(jié)果:1高鹽飲食對Dahl-SS高血壓大鼠體重的影響高鹽飲食第12天,模型組大鼠體重明顯低于正常組(P0.05)。2高鹽飲食對Dahl-SS大鼠血壓的影響高鹽飲食12天,與正常組相比,模型組大鼠收縮壓(SBP)、平均壓(MAP)和舒張壓(DBP)明顯高于正常范圍(P0.01),說明高鹽飲食可誘導(dǎo)Dahl-SS大鼠血壓升高。3高鹽飲食對Dahl-SS高血壓大鼠神經(jīng)運動功能的影響3.1高鹽飲食對Dahl-SS高血壓大鼠神經(jīng)功能評分的影響模型組在高鹽飲食第12天,大鼠平衡木、肌力評定、Bederson以及綜合評定等神經(jīng)功能評分升高(P0.01)。隨著高鹽飲食的攝入時間的延長,模型組大鼠運動功能障礙更加明顯,神經(jīng)功能評分顯著升高(P0.01)。說明高鹽飲食可誘導(dǎo)大鼠運動功能障礙。3.2高鹽飲食后Dahl-SS高血壓大鼠腦卒中的發(fā)生率根據(jù)大鼠高鹽飲食后運動功能改變情況,我們將綜合評分≥3分定義為腦卒中。高鹽飲食第12天,91.7%神經(jīng)功能綜合評分≥3分,說明高鹽飲食誘導(dǎo)鹽敏感高血壓大鼠腦卒中模型成功。并且隨著高鹽飲食攝入時間的延長,大鼠腦卒中的發(fā)生率逐漸增加,腦卒中癥狀也逐漸加重。4高鹽飲食對Dahl-SS高血壓大鼠存活率的影響高鹽飲食48天期間模型組大鼠存活率(66.7%)明顯下降。NBP-K 9.6mg/kg組大鼠存活率明顯提高(91.7%)。結(jié)合死亡前大鼠明顯的神經(jīng)行為學(xué)異常以及死亡大鼠腦組織視交叉附近可散在梗死灶及明顯水腫等,判定腦卒中是其死亡的主要原因。5神經(jīng)學(xué)評分與血壓的相關(guān)性分析模型組大鼠平衡木評分、肌力評定、Bederson評分及綜合評分與大鼠血壓均顯著相關(guān),神經(jīng)功能評分與收縮壓(SBP)相關(guān)系數(shù)分別為R12=0.8373(P0.01),R22=0.7418(P0.01),R32=0.8206(P0.01),R42=0.8166(P0.01);神經(jīng)功能評分與舒張壓(SDP)相關(guān)系數(shù)分別為R12=0.8577(P0.01),R22=0.6774(P0.01),R32=0.7998(P0.01),R42=0.7995(P0.01);神經(jīng)功能評分與平均動脈壓(MAP)相關(guān)系數(shù)分別為R12=0.9272(P0.01),R22=0.8565(P0.01),R32=0.9260(P0.01),R42=0.9207(P0.01)。6高鹽飲食對Dahl-SS大鼠臟器的損傷作用模型組腦組織細(xì)胞體積縮小,細(xì)胞核固縮,胞質(zhì)透亮,著色變淺,且不均勻,出現(xiàn)許多空泡,嚴(yán)重者出現(xiàn)核破碎,細(xì)胞排列疏松紊亂,間隙變大;腎小球萎縮、消失;纖維化、硬化和玻璃樣變性;間質(zhì)纖維組織增生和炎癥細(xì)胞浸潤;心肌細(xì)胞排列紊亂、細(xì)胞間隙明顯增大,肌纖維有斷裂,細(xì)胞核排列不整齊大小不均一。說明高鹽飲食可造成大鼠腦、心臟和腎臟等重要臟器的損傷。7高鹽飲食對Dahl-SS高血壓大鼠氧化應(yīng)激水平的影響與對照組相比,模型組大鼠高鹽飲食后血漿中CAT活性和GSH-PX活性顯著降低(P0.01),NO含量顯著升高(P0.01),說明高鹽飲食使大鼠使機(jī)體抗氧化能力減退。結(jié)論:高鹽飲食可誘導(dǎo)鹽敏感高血壓大鼠腦卒中的形成。第II部分布羅佐噴鈉對鹽敏感高血壓大鼠腦卒中的防治作用及其機(jī)制目的:探究布羅佐噴鈉(Brozopine,BZP)對鹽敏感高血壓大鼠腦卒中的防治作用,從而為臨床應(yīng)用提供相關(guān)依據(jù)。方法:72只7周齡雄性鹽敏感大鼠和12只7周齡雄性SS-13BN大鼠,適應(yīng)環(huán)境1周,隨機(jī)分為正常組、模型組、BZP(0.75,3,12 mg/kg)組、Br-NBP 10.5 mg/kg組和NBP-K 9.6 mg/kg組,每組12只。對照組給予正常飲食(SS-13BN大鼠,0.3%Salt 5L79 Diet)和其余劑量組給予高鹽飲食(Dahl/SS rats,8%Salt AIN-76A Diet)。其中BZP 12 mg/kg與Br-NBP 10.5 mg/kg、NBP-K 9.6 mg/kg為等摩爾劑量。高鹽飲食2周開始給藥,給藥方式為尾靜脈注射,每天一次,連續(xù)4周,正常組和模型組給予等體積的生理鹽水。在此期間監(jiān)測血壓、體重和神經(jīng)功能評分,每7天測一次。并記錄大鼠腦卒中的發(fā)生率和大鼠的存活率。給藥28天后,檢測血漿中過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活力及一氧化氮(NO)的含量;取腦、心臟和腎臟HE染色,觀察病理學(xué)變化。結(jié)果:1 BZP可增加Dahl-SS高血壓大鼠體重高鹽飲食3周后,模型組大鼠與正常組相比體重明顯降低(P0.01)。與模型組相比,給藥第14天,BZP 12 mg/kg組大鼠體重顯著增加(P0.01)。2 BZP并不引起Dahl-SS高血壓大鼠血壓的降低高鹽飲食2周后(給藥前一天),與正常組相比,模型組收縮壓(SBP)、平均壓(MAP)和舒張壓(DBP)明顯高于正常范圍(P0.01)。說明高鹽飲食可誘導(dǎo)鹽敏感大鼠血壓升高。與模型組相比,BZP 12 mg/kg組血壓僅在給藥第21天時稍降低(P0.05,P0.01),說明BZP不是降壓藥物,且并不通過降壓作用而對鹽敏感高血壓大鼠腦卒中具有防治作用。3 BZP對Dahl-SS高血壓大鼠神經(jīng)運動功能的影響3.1運動功能評分高鹽飲食2周,大鼠均出現(xiàn)不同程度的運動協(xié)調(diào)功能障礙,平衡木評定、肌力評定、Bederson以及綜合評定等神經(jīng)功能評分升高(P0.01)。模型組隨著高鹽飲食攝入時間的延長,運動協(xié)調(diào)功能障礙明顯加重,評分顯著增加(P0.01)。給藥第7天,與模型組相比,BZP 12 mg/kg組大鼠運動功能障礙得到顯著改善,神經(jīng)功能評分明顯降低(P0.05);給藥第14天后,BZP(0.75,3,12 mg/kg)組均可改善大鼠運動功能障礙,神經(jīng)功能評分明顯降低(P0.05,P0.01)且呈現(xiàn)劑量依賴性。給藥第21天后,BZP 12 mg/kg組改善大鼠運動功能障礙優(yōu)于NBP-K 9.6 mg/kg組和Br-NBP 10.5 mg/kg組。3.2 BZP可降低Dahl-SS高血壓大鼠腦卒中的發(fā)生率根據(jù)大鼠的運動功能損傷情況,綜合評分≥3分則被認(rèn)為該大鼠已形成腦卒中。高鹽飲食第7天,模型組有83.3%的大鼠發(fā)生腦卒中。而BZP(0.75,3,12 mg/kg)組在給藥第7天腦卒中發(fā)生率與模型組相比明顯下降(58.3%,58.3%,16.7%vs 83.3%)且呈現(xiàn)劑量依賴性。且BZP 12 mg/kg降低大鼠腦卒中發(fā)生率效果優(yōu)于Br-NBP 10.5 mg/kg組和NBP-K 9.6 mg/kg組。4 BZP可提高Dahl-SS高血壓大鼠的存活率高鹽飲食期間,模型組大鼠存活率為58.3%,BZP(0.75,3,12 mg/kg)組大鼠存活率分別為83.3%,91.7%,100%。說明BZP能劑量依賴性地顯著提高大鼠存活率。結(jié)合死亡前大鼠明顯的神經(jīng)行為學(xué)異常以及死亡大鼠腦組織視交叉附近可散在梗死灶及明顯水腫等,判定腦卒中是其死亡的主要原因。與模型組相比,BZP(0.75,3,12mg/kg)組大鼠存活時間明顯延長【(41.25±2.05)天、(41.25±2.60)、)天、(42±0)天vs(39.42±4.54)天】。5 BZP可提高CAT、GSH-PX的活性,降低NO的含量與正常組相比,模型組大鼠高鹽飲食后血漿中CAT活性(P0.01)和GSH-PX活性顯著下降(P0.01),NO含量顯著升高(P0.01),說明高鹽飲食可使機(jī)體抗氧化能力減弱;與模型組相比,BZP 12mg/kg可顯著增加CAT的活性(P0.05)和GSH-PX的活性(P0.01);BZP(3,12mg/kg)組可顯著降低NO的含量(P0.01),且呈現(xiàn)劑量依賴性;說明BZP可提高機(jī)體抗氧化能力,且BZP 12mg/kg組提高機(jī)體抗氧化能力效果優(yōu)于NBP-K 9.6 mg/kg組和Br-NBP 10.5 mg/kg組。6組織形態(tài)學(xué)改變模型組大鼠腦細(xì)胞體積縮小,細(xì)胞核固縮,核質(zhì)比減小,胞質(zhì)透亮,著色變淺,不均勻,出現(xiàn)許多空泡,嚴(yán)重者核破碎,細(xì)胞排列疏松紊亂,間隙變大;腎小球萎縮、消失;纖維化、硬化和玻璃樣變性;間質(zhì)纖維組織增生和炎癥細(xì)胞浸潤;心肌細(xì)胞排列紊亂、細(xì)胞間隙明顯增大,肌纖維有斷裂,細(xì)胞核排列不整齊,不均一。BZP(0.75,3,12 mg/kg)組可顯著減輕腦、心、腎等重要臟器的;效果優(yōu)于NBP-K 9.6 mg/kg與Br-NBP 10.5 mg/kg組。表明BZP對鹽敏感高血壓大鼠所致腦,心臟和腎臟的損傷具有保護(hù)作用。結(jié)論:BZP對鹽敏感高血壓大鼠腦卒中的有顯著防治作用。1.BZP可顯著改善鹽敏感高血壓大鼠腦卒中引起的運動功能障礙;2.BZP對鹽敏感高血壓大鼠所致腦、腎臟和心肌損傷具有明顯的保護(hù)作用;3.BZP對鹽敏感高血壓大鼠腦卒中的防治作用機(jī)制可能與提高鹽敏感高血壓大鼠機(jī)體抗氧化能力有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R965

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