發(fā)布時間：2018-12-12 21:10

【摘要】：藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中,以及在制劑制備過程中使用的,但在工藝過程中未能完全去除的有機(jī)溶劑。藥品制備環(huán)節(jié)中,選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛商岣吆铣稍纤幃a(chǎn)量或改變藥物的性質(zhì),如晶型、純度、溶解度等。因此有機(jī)溶劑是合成反應(yīng)中必不可少、非常關(guān)鍵的因素。藥品殘留溶劑沒有療效,它的存在具有潛在性的藥物毒性危險,例如苯就是一種能引發(fā)白血病的致癌物,它會導(dǎo)致很多類型的血癌或血液的原發(fā)性癌癥。國際醫(yī)藥界和管理部門逐漸重視藥品中的殘留溶劑,從ICH及各國歷版藥典對殘留溶劑檢測方法的修訂內(nèi)容來看,需要控制的有機(jī)溶劑種類從最初的幾種發(fā)展為現(xiàn)在的幾十種,《中國藥典》2010年版和2015年版明顯增加了殘留溶劑的質(zhì)量要求。氣相色譜法具有靈敏度高、選擇性好的特點,可以分析復(fù)雜的樣品,是分析藥品中的殘留溶劑最為合適的方法。氣相色譜分為:直接進(jìn)樣氣相色譜、頂空氣相色譜和固相微萃取氣相色譜�！吨袊幍洹�2010年版和2015年版中多種原料增加了殘留溶劑檢查項目,同時,多種殘留溶劑的檢驗方法相近或相同。本文考察了十五種抗生素藥品生產(chǎn)工藝中經(jīng)常使用的原材料、有機(jī)溶劑,并根據(jù)藥典各品種正文項下列入的殘留溶劑的種類,明確了常用的需測定控制的殘留溶劑共17種。本文采用頂空氣相色譜法首次建立一個統(tǒng)一高效的殘留溶劑測定方法,在同一色譜條件下,可以同時測定多個抗生素藥品中多種殘留溶劑,用于企業(yè)實驗室日常內(nèi)控檢驗中,該方法預(yù)計可以將工作效率提高30%以上,同時減少人力、儀器購買資金的投入,為抗生素制藥企業(yè)大大降低檢驗成本。本文采用氣相色譜法,建立了阿莫西林中殘留N,N-二甲基乙酰胺的分析方法;建立了頭孢米諾鈉中殘留三氯甲烷的分析方法;建立了巖藻黃質(zhì)中殘留乙醇與乙酸乙酯的分析方法。實現(xiàn)了對多種藥物殘留溶劑的高靈敏度測定。第一部分 藥品殘留溶劑檢驗方法的建立與研究目的:建立一個氣相頂空色譜法,可以同時檢測多個藥品中的多種殘留溶劑(甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酯、吡啶、甲苯、四氫呋喃、正丙醇、正丁醇、乙醚、環(huán)己烷、甲基異丁基酮)。方法:以頂空氣相色譜法,選擇不同極性的毛細(xì)管柱,分別考察了極性色譜柱HP-FFAP、中極性色譜柱DB-624及非極性色譜柱HP-1三種色譜柱對17種殘留溶劑的分離效果,對比內(nèi)標(biāo)法、外標(biāo)法兩種定量方式的可行性,篩選出HP-1為色譜柱,外標(biāo)法,建立頂空氣相色譜法,采用FID檢測器,對十五種藥品中的15種殘留溶劑進(jìn)行測定。結(jié)果:在上述色譜條件下,15種殘留溶劑可以有效分離,經(jīng)過方法學(xué)驗證,在濃度范圍內(nèi)線性良好(r均大于0.99),回收率均在80%~120%之間,RSD均小于10%。結(jié)論:該方法快速、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng),適用于同一個色譜條件下同時測定多個藥品中多種殘留溶劑,提高檢測效率。第二部分 阿莫西林中殘留N,N-二甲基乙酰胺檢驗方法的建立目的:選擇合適的進(jìn)樣方式,及適合不溶于水藥物阿莫西林的溶解介質(zhì),采用氣相色譜法測定該原料藥中高沸點有機(jī)溶劑N,N-二甲基乙酰胺殘留量。方法:以氣相色譜法,對比頂空進(jìn)樣和液體直接進(jìn)樣兩種進(jìn)樣方式,考察阿莫西林以及N,N-二甲基乙酰胺在水、甲醇、乙酸乙酯中的溶解性,篩選出合適的進(jìn)樣方式和溶解介質(zhì),采用DB-WAX毛細(xì)管柱,FID檢測器,測定藥品中殘留N,N-二甲基乙酰胺的含量。結(jié)果:選用甲醇為溶解介質(zhì),用適量甲醇浸泡待測樣品30min,以使樣品中的N,N-二甲基乙酰胺完全浸出,再以3000轉(zhuǎn)/分的速度離心約20min,取上清夜,做為待測溶液。以液體直接進(jìn)樣方式進(jìn)行分析。所建毛細(xì)管氣相色譜法經(jīng)方法學(xué)驗證:被測組分線性良好,相關(guān)系數(shù)為r=0.9995,回收率為99.4%,RSD為1.0%。三批樣品中N,N-二甲基乙酰胺最大殘留量為0.024%。結(jié)論:N,N-二甲基乙酰胺能溶于甲醇,以甲醇作為萃取溶劑。所建立的氣相色譜法靈敏度高、專屬性強(qiáng),適于阿莫西林中殘留N,N-二甲基乙酰胺的限度檢測。第三部分 頭孢米諾鈉中殘留三氯甲烷檢驗方法的建立目的:選擇合適的溶劑介質(zhì),利用毛細(xì)管氣相色譜法,實現(xiàn)對頭孢米諾鈉中易揮發(fā)性有機(jī)溶劑三氯甲烷的高靈敏度測定。方法:對比水、甲醇、二甲基亞砜對三氯甲烷的溶解性,并根據(jù)被檢測藥物的溶解性,選擇適合的溶劑介質(zhì)。用DB-624毛細(xì)管柱和FID檢測器檢,頂空進(jìn)樣法檢測頭孢米諾鈉中殘留三氯甲烷。結(jié)果:稱取三氯甲烷約150mg,放入裝有少許甲醇的50 mL量瓶中,用甲醇定容至刻度,作為對照品儲備液。精密量取4μl對照品儲備液,加入裝有2ml純化水的20ml頂空瓶中,作為對照品溶液。以純化水為溶解介質(zhì)制備供試品溶液。所建毛細(xì)管氣相色譜法經(jīng)方法學(xué)驗證:被測組分線性良好,相關(guān)系數(shù)為r=0.9995,回收率為95.0%,RSD為1.1%。三批樣品中三氯甲烷最大殘留量為0.0012%。結(jié)論:先用甲醇將三氯甲烷溶解,制備對照品儲備液。然后吸取微量對照品儲備液溶于純化水中,制備對照品溶液。所建立的頂空氣相色譜法靈敏度高、專屬性強(qiáng),適于頭孢米諾鈉中三氯甲烷的限度檢測。第四部分 巖藻黃質(zhì)中殘留溶劑檢驗方法的建立目的:建立頂空毛細(xì)管氣相色譜法測定巖藻黃質(zhì)中殘留溶劑。方法:采用HP-1毛細(xì)管柱和FID檢測器檢測。采用程序升溫:柱溫40℃保持5min,以10℃/min升至150℃,保持2min;檢測器溫度250℃;進(jìn)樣口溫度200℃;頂空進(jìn)樣測定。結(jié)果:在上述色譜條件下,所建立的檢測方法經(jīng)驗證:各組分線性關(guān)系良好,乙醇相關(guān)系數(shù)0.9998,乙酸乙酯相關(guān)系數(shù)0.9999,均大于0.99。乙醇回收率為95.8%,RSD%為2.9%,乙酸乙酯回收率為95.6%,RSD%為2.1%。三批樣品中乙醇未檢出,乙酸乙酯殘留量分別為0.0051%、0.0047%、0.0042%。結(jié)論:該方法靈敏度高、專屬性強(qiáng),頂空氣相色譜法可減少藥物對色譜柱的污染,適于巖藻黃質(zhì)中殘留溶劑的限度檢測。
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【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R927.2

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

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2 江海亮;沈昊宇;樂長高;周賽春;;室溫離子液體作溶劑頂空氣-質(zhì)聯(lián)用測定藥物中溶劑殘留[J];分析化學(xué);2006年07期

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本文編號：2375252