【摘要】：藥物吸收、分布、代謝、排泄以及毒性(ADME/T)性質(zhì)影響藥物的有效性和安全性,是決定藥物研發(fā)成功與否的關(guān)鍵因素�；衔顰DME/T性質(zhì)的早期評價能降低藥物的研發(fā)成本,減少藥物毒性和副作用的發(fā)生,指導(dǎo)臨床合理用藥。近十年來,化合物ADME/T性質(zhì)評估的實驗體系已經(jīng)發(fā)展得較為成熟,為計算預(yù)測積累了大量數(shù)據(jù)。同時,計算模型具有通量高、成本低的特點(diǎn),在藥物研發(fā)中顯示出了巨大的優(yōu)勢,越來越多的研究開始關(guān)注藥物ADME/T性質(zhì)的計算預(yù)測。論文第一章介紹了藥物ADME/T性質(zhì)的計算預(yù)測研究取得的進(jìn)展。首先回顧了近年來藥物吸收、分布、代謝、排泄以及毒性計算預(yù)測方面的一些研究成果。同時,總結(jié)了現(xiàn)有的ADME/T計算預(yù)測商業(yè)軟件和在線服務(wù),并列舉了一些在藥物研發(fā)實踐中采用計算預(yù)測ADME/T性質(zhì)的案例。最后,總結(jié)了近年來ADME/T計算模型呈現(xiàn)出的發(fā)展特點(diǎn),同時也提出了一些未來需要解決的問題。論文第二章研究了藥物代謝性質(zhì)的預(yù)測。醛基氧化酶(AOX1)是人體內(nèi)重要的I相代謝酶,參與了醛基化合物或是含氮雜環(huán)的氧化過程。在過去的幾十年間,為了增加藥物對于細(xì)胞色素P450酶(CYP450)的代謝穩(wěn)定性,先導(dǎo)化合物中有越來越多的含氮雜環(huán)化合物出現(xiàn)。在芳香環(huán)中引入氮原子使得整個體系電子密度降低,可以減少CYP450酶對于化合物的氧化,但同時也使得其中缺電子的芳香碳原子極易受到醛基氧化酶的攻擊。醛基氧化酶代謝評估不足已經(jīng)導(dǎo)致了很多藥物的臨床研發(fā)失敗。因此,醛基氧化酶在藥物設(shè)計與研發(fā)中的作用變得越來越重要。本章根據(jù)已發(fā)表的以及我們自己實驗室測得的AOX1代謝數(shù)據(jù),總結(jié)了判定人AOX1代謝位點(diǎn)(SOM)的簡單規(guī)則。通過計算與化合物電子相關(guān)及與能量相關(guān)的兩個特征,構(gòu)建了預(yù)測潛在位點(diǎn)是否能被AOX1代謝的決策樹模型。該決策樹模型對于測試集中代謝位點(diǎn)和非代謝位點(diǎn)預(yù)測準(zhǔn)確度為0.875。除此之外,本章發(fā)展的決策樹模型能夠更好的處理多代謝位點(diǎn)預(yù)測的問題,同時還能解釋化合物中AO代謝選擇性。利用構(gòu)建的模型對商業(yè)數(shù)據(jù)庫中14個作為c-Met抑制劑的潛在藥物的aox1代謝情況進(jìn)行了預(yù)測。經(jīng)細(xì)胞實驗驗證,模型預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)到92.85%,其中兩個化合物被正確預(yù)測為使aox1的底物。這樣的計算模型能幫助我們在早期對藥物的aox1代謝情況進(jìn)行快速且準(zhǔn)確的評價,以降低藥物研發(fā)后期失敗的風(fēng)險。論文第三、第四章重點(diǎn)研究了轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物腎臟排泄。轉(zhuǎn)運(yùn)體是一類膜蛋白,選擇性介導(dǎo)物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸。腎臟上表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)將藥物及其代謝產(chǎn)物的排泄過程。有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2(organiccationtransporter2,oct2)是腎臟細(xì)胞基底側(cè)唯一一個與陽離子相關(guān)的吸收型轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白,介導(dǎo)了陽離子藥物腎臟排泄的第一步。多藥和毒物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體1(multidrugandtoxinextrusiontransporter,mate1)則主要分布于腎臟的近曲小管的刷狀膜側(cè),負(fù)責(zé)將oct2等腎臟吸收型轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取進(jìn)入腎臟細(xì)胞的內(nèi)源及外源物質(zhì)排除細(xì)胞、排入尿液,完成腎臟排泄的整個過程。大量研究表明,轉(zhuǎn)運(yùn)體活性的改變可能會引發(fā)嚴(yán)重的藥物毒副作用。因此,只有了解了影響oct2、mate1等腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體活性的化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn),了解抑制劑如何與轉(zhuǎn)運(yùn)體作用,我們才能對藥物的腎臟排泄過程有較為全面的評估,從而避免轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物-藥物相互作用(ddi)。相比于酶或受體等藥物靶標(biāo),膜轉(zhuǎn)運(yùn)體與化合物的親和力相對要低,而其底物的結(jié)構(gòu)多樣性更為復(fù)雜,這就意味著在配體與轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合的過程中可能涉及多種機(jī)制。針對這類復(fù)雜的體系,發(fā)展了組合藥效團(tuán)(combinatorialpharmacophore,cp)的策略。第三章建立了由dhpr、apr、prr、hhr組成的oct2抑制劑組合藥效團(tuán)模型。如果一個分子能匹配其中任何一個藥效團(tuán),則認(rèn)為該化合物為抑制劑。組合藥效團(tuán)顯著的提升了模型陽性分子回收率,并準(zhǔn)確的區(qū)分了oct2抑制劑與非抑制劑。同時模型強(qiáng)調(diào)了藥效特征芳香環(huán)(r)以及正電荷(p)對于oct抑制的重要性。通過對代表性抑制劑的分析我們發(fā)現(xiàn),匹配prr的抑制劑可能參與到競爭性抑制當(dāng)中,匹配藥效團(tuán)hhr或dhpr則對應(yīng)了非競爭抑制劑。論文第四章建立了由hhr1、drr、hhr2和aaap組成的mate1抑制劑組合藥效團(tuán)模型。模型在測試集上對于mate1抑制劑與非抑制劑預(yù)測的準(zhǔn)確性達(dá)到0.73。模型強(qiáng)調(diào)了疏水性(h)和芳香環(huán)(r)的作用對于抑制劑與mate1之間的識別是有重要作用的。結(jié)合oct2抑制劑組合藥效團(tuán),我們發(fā)現(xiàn)prr和APRR分別于OCT2及MATE1的選擇性抑制劑有關(guān),而匹配HHR的化合物有可能成為OCT2和MATE1的雙效抑制劑。通過分子量、代表性化合物以及分子對接分析,我們提出了一個MATE1抑制理論模型:HHR1和DRR抑制劑結(jié)合于MATE1轉(zhuǎn)運(yùn)腔的N側(cè)區(qū)域,可能與ASP+的競爭性抑制相關(guān),而AAAP更多的結(jié)合于中央?yún)^(qū)域,通過非競爭性機(jī)制抑制底物ASP+的轉(zhuǎn)運(yùn)。這些結(jié)果能幫助我們理解腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制機(jī)制,在藥物研發(fā)早期階段發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑,避免不良反應(yīng)的發(fā)生。混合譜系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)蛋白誘發(fā)白血病的活性極大的依賴于其與menin的相互作用。阻礙兩者的結(jié)合,MLL的致癌性也將消失,這為治療MLL相關(guān)白血病提供了一種新的手段。論文第五章利用計算模型對menin-MLL相互作用界面的小分子抑制劑進(jìn)行了虛擬篩選。我們建立了對接及3D-QSAR藥效團(tuán)兩類模型,并通過誘餌分子的測試證明這兩類模型具有較好的陽性分子篩選能力。因此,我們制定了一個結(jié)合對接以及3D-QSAR模型的虛擬篩選策略。經(jīng)熒光偏振實驗實驗驗證,在篩選出的121個化合物中,發(fā)現(xiàn)了5個具有新型骨架結(jié)構(gòu)的menin-MLL抑制劑分子。其中,DCZ_M123具有較好的抑制活性,其IC50為4.71±0.12μM,Ki值為0.94±0.03μM。
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【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院上海藥物研究所
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R96;R91
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本文編號：2374121