【摘要】：尋找一種理想的輻射防護(hù)劑（radioprotector）一直是醫(yī)用化學(xué)及放射生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科關(guān)注的重要問(wèn)題之一。近年來(lái)，隨著核泄漏、核威脅、核恐怖及人類其他輻射損傷事件的日趨增多，人們對(duì)核與輻射也有了更深刻的認(rèn)識(shí)，所以輻射防護(hù)劑的種類也在不斷擴(kuò)大，大體包括：氨巰基類、多糖類、酚類、激素類、維生素類、細(xì)胞因子、草藥及其提取物、金屬絡(luò)合物及其自由基螯合物、海洋生物成分等。這些藥物雖然都有輻射損傷防護(hù)作用，但或多或少存在著一些缺點(diǎn)，如毒副作用大、療效不夠理想等。 目前，公認(rèn)最有效的輻射防護(hù)劑為WR-2721（氨磷�。鼘儆诎睅�基類化合物，因在1959年由美國(guó)Walter-Reed陸軍研究所從4400多種化合物中篩選出來(lái)，故命名為WR-2721。雖然其藥效非常顯著，但是其有效給藥劑量和中毒劑量非常接近，且存在明顯的毒副作用，如低血壓、惡心、嘔吐、甚至低劑量時(shí)也會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。 目前，我國(guó)上臨床的輻射防護(hù)劑主要包括雌激素類化合物（如“500”及“523”）和植物來(lái)源活性物質(zhì)（如“408”）等。雖然前者輻射防護(hù)效果顯著，但毒副作用明顯，尤其存在潛在的致癌危險(xiǎn)性，如導(dǎo)致女性婦科腫瘤等；后者雖然安全性好，但輻射防護(hù)效果不夠理想，而且提取生產(chǎn)的植物來(lái)源非常有限。因此，生產(chǎn)高效、低毒且易于生產(chǎn)的新型輻射防護(hù)藥物是非常必要的。 本課題研究的輻射防護(hù)候選藥曲酸（kojic acid, KA）具有非常好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。早在上個(gè)世紀(jì)六十年代人們就對(duì)曲酸進(jìn)行了大量的研究。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)曲酸通過(guò)抑制酪氨酸酶活性從而抑制細(xì)胞內(nèi)黑素的生成，使得皮膚增白祛斑而被廣泛應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域。曲酸還能夠防止果蔬、生蝦生蟹的霉性褐變因而應(yīng)用于食品加工、農(nóng)業(yè)、花卉保鮮等其他領(lǐng)域中。后來(lái)研究表明曲酸具有較強(qiáng)的自由基清除作用，并能增強(qiáng)機(jī)體中性粒細(xì)胞的吞噬和淋巴細(xì)胞的增殖作用。 與其他輻射防護(hù)劑相比，曲酸最突出的特點(diǎn)在于：它是由發(fā)酵菌群產(chǎn)生的次級(jí)真菌代謝產(chǎn)物，廣泛存在于酒糟、醬油等人們經(jīng)常食用的發(fā)酵食品中，且易于生產(chǎn)，制備工藝成熟，高效低毒，所以具有非常好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。 本實(shí)驗(yàn)著重研究了曲酸作為輻射防護(hù)劑的藥效學(xué)并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了初步探討，包括三部分內(nèi)容。 第一部分：我們從整體水平研究了曲酸對(duì)C57BL/6小鼠及比格犬輻射損傷的防護(hù)作用。我們發(fā)現(xiàn)在8Gy致死劑量的60Co γ射線照射后20天內(nèi)，模型組（IR）所有小鼠全部死亡。而各給藥組小鼠30天的存活率分別為：WR-2721組，95%；KA300組，60%；KA75組，40%。在4Gy亞致死劑量γ射線照射實(shí)驗(yàn)中，與正常組相比，各處理組小鼠在照后第4天白細(xì)胞計(jì)數(shù)降到最低值。隨后，KA300或WR-2721組小鼠的白細(xì)胞計(jì)數(shù)在照后第19天顯著升高且恢復(fù)到正常水平。然而，模型組及KA75組小鼠卻沒(méi)有此種現(xiàn)象。在照后第4天，模型組小鼠紅細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于正常組（p 0.001），各處理組同樣觀察到了紅細(xì)胞計(jì)數(shù)輕微的降低，但是沒(méi)有表現(xiàn)出顯著性差異（p0.05）。然而， KA300組及WR-2721組與模型組相比差異有顯著性。隨后，各處理組在照后第19天恢復(fù)到正常水平。各處理組小鼠在照后第8天血紅蛋白都降到最低值，且在KA300組及WR-2721組/KA75及WR-2721組，血紅蛋白含量/紅細(xì)胞壓積與模型組相比差異有顯著性。隨后，在照后第19天各處理組接近正常水平。在照后第8天，各處理組小鼠血小板計(jì)數(shù)就降到最低值，且在KA300組（p 0.01）及WR-2721組（p 0.001）中，與模型組相比同樣觀察到了顯著性差異。且不同處理組小鼠血小板計(jì)數(shù)在照后第19天恢復(fù)到正常值。在曲酸對(duì)比格犬輻射損傷的保護(hù)作用研究中，曲酸組或“500”組比格犬分別于照前27h或36h單次皮下分別給予63mg/kg或0.27mg/kg的曲酸或“500”，，而模型組照前27h給予等體積的無(wú)菌蒸餾水，然后用3Gy γ射線照射（劑量率61.08cGy/min），觀察照后55天犬的存活率及對(duì)造血系統(tǒng)的影響。模型組于照后15天全部死亡，而曲酸及“500”給藥組比格犬各死亡2只，且各給藥組比格犬血象值都與照后25天左右降到最低值，隨后逐漸恢復(fù)到正常。對(duì)于4Gy亞致死輻射劑量小鼠的免疫系統(tǒng)研究中，KA300組小鼠脾胸腺指數(shù)及脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率明顯高于模型組。脾臟HE染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組（IR）白髓區(qū)面積縮小，紅、白髓大面積變性壞死，可見(jiàn)大量的含鐵血黃素蓄積。曲酸高劑量給藥組（KA300）被膜完整，白髓區(qū)面積縮小，紅、白髓界限較清晰，密集，紅髓區(qū)淋巴細(xì)胞排列較致密脾竇中含有極少量的含鐵血黃素及一定量的紅細(xì)胞，脾索間可見(jiàn)清晰的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。胸腺HE染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組（IR）被膜完整，胸腺皮質(zhì)和髓質(zhì)分界稍不清楚。KA300組小鼠胸腺被膜完整，皮質(zhì)和髓質(zhì)分界清楚，髓質(zhì)區(qū)細(xì)胞排列密集、規(guī)律，可見(jiàn)大量的胸腺小體。對(duì)于DNA損傷，我們發(fā)現(xiàn)KA300組小鼠骨髓細(xì)胞DNA含量顯著高于模型組，而其骨髓細(xì)胞微核率則明顯低于模型組。 第二部分：我們從細(xì)胞水平研究了曲酸的輻射保護(hù)作用。我們發(fā)現(xiàn)曲酸濃度高于100μg/mL時(shí)，曲酸對(duì)CHO細(xì)胞產(chǎn)生了明顯的細(xì)胞毒性（p 0.01）。照后24h，0.01~10μg/mL濃度的曲酸處理組與模型組（KA0μg/mL）細(xì)胞相比，細(xì)胞增殖率顯著增高（p 0.05）。照后48h，只有1μg/mL濃度的曲酸處理組能明顯提高照后細(xì)胞的增殖率。照后72h，0.1μg/mL，1μg/mL，10μg/mL濃度曲酸組照后細(xì)胞增殖率分別升高了9.66%（p 0.01），13.28%（p 0.01）及11.25%（p 0.01）。對(duì)于細(xì)胞凋亡檢測(cè)，曲酸不同濃度給藥組與模型組相比其細(xì)胞凋亡比例顯著下降（p 0.01）。說(shuō)明輻照后給藥組細(xì)胞增殖能力提高。細(xì)胞周期結(jié)果與抗輻射相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果相反，G2/M期與正常組比變化不大，給予曲酸后則明顯增多，表現(xiàn)為G2/M期阻滯，此期對(duì)斷裂的DNA進(jìn)行重組修復(fù)，從而減少突變的發(fā)生。 第三部分：我們對(duì)曲酸的抗氧化作用與其抗輻射機(jī)制進(jìn)行了初步探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲酸及丁基羥基甲苯（BHT）清除DPPH·自由基的IC50值分別為（4.55±0.26）mg/mL及（1.83±0.10）mg/mL。其濃度同為20mg/mL時(shí)DPPH·自由基清除率分別為（82.38±3.51）%及（96.41±0.45）%。KA300組小鼠血清及組織中SOD活力明顯高于模型組，而其MDA含量則明顯低于模型組。 體內(nèi)體外研究結(jié)果表明，曲酸能夠顯著提高受照小鼠30天存活率，對(duì)受輻射小鼠造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及其遺傳物質(zhì)有很好的保護(hù)作用，同時(shí)對(duì)比格犬也有一定的輻射損傷保護(hù)作用，且對(duì)受輻射CHO細(xì)胞也有明顯的抗輻射作用。曲酸具有抗氧化活性，能夠減少輻射導(dǎo)致的小鼠或細(xì)胞的氧化損傷，具有潛在的抗輻射作用，很有潛力做成一種高效低毒的輻射防護(hù)劑。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R965

【共引文獻(xiàn)】

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