發(fā)布時(shí)間：2018-11-11 16:01

【摘要】：肺癌是一種惡性程度很高,診斷與治療都很困難的呼吸道腫瘤。據(jù)報(bào)道近50年來(lái)的發(fā)病與死亡率均顯著升高,男性肺癌發(fā)病及死亡率均占據(jù)所有惡性腫瘤的第一位,在女性中的發(fā)病與死亡率占第二位,嚴(yán)重危害著人們的生命與健康。尋找新型腫瘤抑制劑一直是重要研究課題。人類(lèi)肺癌25%以上是由ras基因突變引起的,針對(duì)Ras蛋白的靶向治療已經(jīng)成為了尋找抗肺癌新藥的研究熱點(diǎn)。本研究采用細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)觀(guān)察針對(duì)Ras蛋白設(shè)計(jì)的小分子抑制劑NSC290956,1-Thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan-3-1,8-[3-(2-chloro-10Hphenothiazin-10-yl)propyl]-hydrochlo-ride,在k-ras突變肺癌細(xì)胞系NCI-H358中通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究凋亡,自噬和周期調(diào)控等,探究其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用和相關(guān)作用機(jī)制。本文的主要結(jié)論是:NSC290956體外對(duì)K-ras突變肺癌NCI-H358細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用,NSC290956可能通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)ROS,上調(diào)Bax蛋白表達(dá),降低細(xì)胞線(xiàn)粒體膜電位,促使線(xiàn)粒體細(xì)胞色素C釋放入胞漿,繼而啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)A549和H358細(xì)胞凋亡,最終抑制肺癌細(xì)胞的增殖。NSC290956通過(guò)抑制A549和H358細(xì)胞株的Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路從而抑制癌細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)和western blot證明NCS290956誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與細(xì)胞周期阻滯有關(guān)。NSC290956通過(guò)誘導(dǎo)H358細(xì)胞株的自噬作用從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。
[Abstract]:Lung cancer is a highly malignant, difficult diagnosis and treatment of respiratory tract tumors. It has been reported that the incidence and mortality of lung cancer have increased significantly in the past 50 years. The morbidity and mortality rate of lung cancer in men are the first among all malignant tumors, and the morbidity and mortality rate in women is the second, which seriously endangers people's lives and health. Searching for new tumor inhibitors has been an important research topic. More than 25% of human lung cancer is caused by mutation of ras gene. Targeted therapy for Ras protein has become a hot spot in search of new anti-lung cancer drugs. In this study, cytological and molecular biological techniques were used to observe the design of NSC290956,1-Thia-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-1,8- [3- (2-chloro-10Hphenothiazin-10-yl) propyl] -hydrochlo-ride, for Ras protein. Apoptosis, autophagy and cycle regulation were studied in k-ras mutant lung cancer cell line NCI-H358 in vitro. The main conclusions of this study are as follows: NSC290956 can inhibit the proliferation of K-ras mutant lung cancer NCI-H358 cells in vitro, and NSC290956 may increase the expression of Bax protein and decrease the mitochondrial membrane potential by increasing the expression of ROS, in the cells. Mitochondrial cytochrome C was released into the cytoplasm, and then Caspase cascade reaction was initiated, which induced apoptosis of A549 and H358 cells. NSC290956 inhibits the development of cancer cells by inhibiting the Ras/Raf/MEK/ERK signaling pathway of A549 and H358 cells. Flow cytometry and western blot showed that apoptosis induced by NCS290956 was related to cell cycle arrest. NSC290956 inhibited the growth and proliferation of H358 cells by inducing autophagy.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R979.1

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本文編號(hào)：2325373