【摘要】：帕金森病(Parkinson's Disease,PD)是僅次于阿爾茲海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病,隨著老齡化社會(huì)的到來,PD的發(fā)病率逐年攀升。普拉克索(Pramipexole, PPX)是一種高效、高選擇性的多巴胺(Dopamine, DA)受體激動(dòng)劑,用于PD運(yùn)動(dòng)癥狀的治療。PPX的半衰期較短,需要頻繁口服給藥,口服的血藥濃度“峰-谷”波動(dòng)會(huì)加重PD的"on-off"并發(fā)癥,加之PD患者伴隨的運(yùn)動(dòng)功能障礙以及吞咽困難等病癥特點(diǎn),使得口服給藥的用藥安全性和患者順應(yīng)性均較低。因此,研發(fā)一種PPX長(zhǎng)效經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(Transdermal Drug Delivery System, TDDS)對(duì)于PD的治療具有十分重要的意義。本論文采用復(fù)配壓敏膠(Pressure Sensitive Adhesive, PSA)作為載藥基質(zhì),通過invitro/in vivo研究,構(gòu)建了一種單層含藥壓敏膠(Drug in Adhesive, DIA)型透皮貼劑,實(shí)現(xiàn)了PPX的長(zhǎng)效(7天)緩釋。依據(jù)《中國(guó)藥典》對(duì)PPX貼劑的質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。通過大鼠藥動(dòng)學(xué)研究和PD小鼠藥效學(xué)研究對(duì)優(yōu)化PPX貼劑的潛在有效性進(jìn)行了全面評(píng)價(jià)。論文的主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果包括：首先,通過對(duì)PPX理化性質(zhì)和經(jīng)皮滲透動(dòng)力學(xué)的研究評(píng)價(jià)了構(gòu)建PPX長(zhǎng)效TDDS的可行性。結(jié)果顯示,PPX具有適宜于TDDS的脂水分配系數(shù)(LogP=1.20±0.19)、熔點(diǎn)(129℃)和溶解性。PPX在新鮮大鼠皮膚中穩(wěn)定性良好;與角質(zhì)層(Strutum Corneum, SC)的結(jié)合率為54.88%。PPX經(jīng)人尸體皮膚(Human Cadaver Skin, HCS)的滲透動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示,SC是PPX透皮吸收的主要屏障,但PPX容易分配進(jìn)入活性皮膚(分配系數(shù)為1.01±0.09),有利于其總體透皮傳輸。與裸鼠、小鼠皮膚相比,PPX在大鼠皮膚中的滲透性與HCS更接近,大鼠皮膚適宜替代HCS用于PPX的in vitro透皮實(shí)驗(yàn)。其次,通過in vilro/in vivo透皮實(shí)驗(yàn),對(duì)PPX貼劑的PSA類型及復(fù)配比例、處方組成和制備工藝進(jìn)行了系統(tǒng)構(gòu)建和優(yōu)化。結(jié)果顯示,PPX在四種含不同官能團(tuán)的Duro-Tak(?)PSA中具有不同的釋放性、溶解性和穩(wěn)定性,采用PSA Ⅰ(含-COOH)和PSA Ⅱ(含-OH)進(jìn)行復(fù)配可以實(shí)現(xiàn)高載藥性和良好釋藥性的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)�；赑SA Ⅰ/PSA Ⅱ的復(fù)配基質(zhì)對(duì)PPX的釋藥性和載藥性隨PSA Ⅱ含量的增加而呈現(xiàn)相反的規(guī)律性變化,當(dāng)PSA Ⅰ/PSA Ⅱ=70/30時(shí),基質(zhì)具有高載藥性(15%)和PPX長(zhǎng)效緩釋(7天)的優(yōu)良性能,主要?dú)w因于PSAⅠ的藥物“儲(chǔ)庫(kù)”作用和PSA Ⅱ的良好釋藥作用的合理調(diào)控。促滲劑肉豆蔻酸異丙酯(Isopropyl Myristate, IPM)能夠顯著提高PPX的經(jīng)皮滲透(增滲比為8.58)；10%的增粘劑B能夠明顯改善PPX貼劑的粘附性；透氣透水性較好的聚氨酯膜3MCotranTM 9700適宜作為長(zhǎng)效PPX貼劑的背襯膜。優(yōu)化的PPX貼劑經(jīng)人皮in vitro和in vivo滲透均表現(xiàn)出明顯的緩釋特征,穩(wěn)態(tài)透皮速率分別為7.13±0.89 μg/(cm2·h)和6.95 μg/(cm2·h)。此外,PPX貼劑的制備工藝優(yōu)化為：采用溶劑S/乙酸乙酯(1/1,v/v)作過程溶劑,混藥時(shí)間為120mmin,涂布厚度為550μm,以80-90℃,20 mmin程序升溫進(jìn)行烘十。然后,建立了PPX貼劑的質(zhì)量控制方法并進(jìn)行了系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證,對(duì)三批貼劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性進(jìn)行了系統(tǒng)研究。結(jié)果顯示,PPX貼劑的含量為98.57-100.76%；總雜質(zhì)含量小于1%；釋放度為12%(1h)、70-72%(72 h)、82-85%(168 h)：粘附性較好；未檢出殘留溶劑和微生物；符合《中國(guó)藥典》對(duì)透皮貼劑的質(zhì)量規(guī)定。經(jīng)各項(xiàng)穩(wěn)定性試驗(yàn),PPX貼劑的含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度等均無(wú)明顯變化,穩(wěn)定性較好。最后,選取市售PPX片劑Sifrol(?)為對(duì)照,通過in vivo動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)PPX貼劑的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)以及皮膚安全性進(jìn)行了系統(tǒng)研究和評(píng)價(jià)。藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示,PPX貼劑在大鼠體內(nèi)具有明顯的緩釋特征,能夠在7天內(nèi)維持與Sifrol(?)相當(dāng)?shù)难幩?明顯延長(zhǎng)了PPX的半衰期和平均駐留時(shí)間,分別為Sifrol(?)的26.7倍(75.16±17.37 h和2.81+0.34 h,p0.01)和41.8倍(135.89±24.12 h和3.25+0.99 h,p0.01)。藥效學(xué)研究結(jié)果顯示,中、高劑量的PPX貼劑明顯改善了PD小鼠的行為能力；明顯恢復(fù)了PD小鼠紋狀體DA等生化水平至對(duì)照組的84.09%(p0.05)和94.71%(p0.01);對(duì)PD小鼠紋狀體的DA神經(jīng)元具有明顯的修復(fù)作用：中劑量PPX貼劑即達(dá)到了與高劑量Sifrol(?)相當(dāng)?shù)闹委熥饔�。此�?PPX貼劑對(duì)豚鼠皮膚均不具有皮膚致敏性和光毒性。綜上所述,本論文所研制的PPX貼劑具有替代口服給藥、實(shí)現(xiàn)PD長(zhǎng)效治療的潛在可行性,且皮膚安全性良好。
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【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943;R927

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