【摘要】：研究背景與目的:鈾是一種嚴(yán)重的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因子,具有化學(xué)及放射性毒性。肝臟和腎臟是鈾的主要靶器官。目前發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激是鈾毒性的重要機(jī)制之一,使用抗氧化劑或許能清除鈾在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的自由基,具有一定的保護(hù)肝腎功能的作用。硫化氫(H2S)被認(rèn)為是繼NO和CO之后的第三類(lèi)氣體信號(hào)分子,研究證實(shí)H2S具有抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng),細(xì)胞及器官保護(hù)作用等多種生物學(xué)效應(yīng)。在許多肝腎疾病的病理生理過(guò)程中,H2S也起著關(guān)鍵作用。本課題試圖研究急性鈾暴露對(duì)大鼠肝臟與腎臟組織的內(nèi)源性H2S的變化情況,探索鈾誘導(dǎo)大鼠的肝腎毒性的分子機(jī)制,通過(guò)給予外源性H2S對(duì)鈾中毒大鼠的肝腎毒性進(jìn)行保護(hù)作用,從而闡明H2S在鈾致大鼠肝腎毒性的保護(hù)作用及其分子機(jī)制,為防治鈾中毒提供新的視角與理論基礎(chǔ)。方法:在第一章中,建立大鼠急性鈾暴露模型,分別按2.5,5,10mg/kg乙酸雙氧鈾溶液對(duì)大鼠進(jìn)行單次腹腔注射,暴露48 h后處死大鼠。取樣,測(cè)定肝腎功能指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)、組織鈾含量,HE染色法進(jìn)行肝腎組織結(jié)構(gòu)的觀察,采用亞甲藍(lán)分光光度法,測(cè)定血清與肝腎組織內(nèi)源性H2S含量的改變,應(yīng)用Western blotting法,研究肝腎組織中H2S生成酶(CBS和CSE)以及Nrf2蛋白表達(dá)的情況。在第二章中,用5 mg/kg乙酸雙氧鈾溶液?jiǎn)未胃骨蛔⑸浯笫?30 min后,再給予腹腔注射N(xiāo)aHS(H2S供體,28umol/kg和56umol/kg),第2天同一時(shí)間再注射N(xiāo)aHS一次,48 h后處死大鼠。取樣,測(cè)定肝腎功能指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo),HE染色法進(jìn)行肝腎組織結(jié)構(gòu)的觀察,應(yīng)用Western blotting,測(cè)定Nrf2及其下游蛋白HO-l、NQO-1、GCLC、TXNRD-1的表達(dá),測(cè)定Nf-κB及其下游蛋白TNF-α、iNOS、COX-2ii的表達(dá)。在第三章中,鈾染毒及nahs給藥的時(shí)間、方法、步驟和第二章相同,處死大鼠并取出肝臟組織。測(cè)定肝腎功能指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo),he染色法進(jìn)行肝腎組織結(jié)構(gòu)的觀察。結(jié)果:在第一章中,急性鈾暴露引起大鼠肝腎組織鈾含量顯著性增加,肝腎功能損傷,組織病理?yè)p傷嚴(yán)重,且隨著鈾暴露劑量的增高損傷逐漸加重;鈾染毒引起肝腎組織氧化應(yīng)激,導(dǎo)致抗氧化能力下降、脂質(zhì)過(guò)氧化程度升高;鈾染毒誘導(dǎo)大鼠血清和肝腎臟中h2s水平降低,肝腎臟中cbs和cse的蛋白表達(dá)水平下降;中、高濃度鈾染毒降低了肝腎組織中nrf2的蛋白表達(dá)及核轉(zhuǎn)移。在第二章中,外源性nahs處理對(duì)急性鈾中毒(5mg/kg)具有明顯的解毒作用,血清bun及cr含量顯著降低,ua含量顯著增加,尿液中bun、cr含量及nag活力顯著增加,sod、cat、gpx酶活力升高,gsh合成含量增多,mda含量降低,病理學(xué)損傷減輕;h2s顯著性增加nrf2的表達(dá)水平與核轉(zhuǎn)移,nrf2下游蛋白ho-l、nqo-1、gclc、txnrd-1的蛋白表達(dá)量也顯著性增加;h2s降低了nf-κb在核內(nèi)的表達(dá)及p65亞基的核轉(zhuǎn)移,顯著性下調(diào)了tnf-α、inos、cox-2的蛋白表達(dá)。在第三章中,h2s促使血清alt、ast活力下降,提高sod、cat、gpx酶活力,增加gsh含量,mda水平降低,肝臟病理?yè)p傷減輕。結(jié)論:鈾染毒引起大鼠肝腎組織的氧化應(yīng)激,過(guò)量ros下降了nrf2蛋白的表達(dá)與核轉(zhuǎn)移,引起cbs和cse的表達(dá)降低,導(dǎo)致內(nèi)源性h2s的減少,加劇了氧化應(yīng)激損傷,最終引起肝腎毒性。h2s能夠激活了鈾抑制的nrf2通路,以及抑制了鈾激活的nf-κb通路,使機(jī)體抗氧化能力增強(qiáng),減輕了炎癥反應(yīng),從而拮抗鈾導(dǎo)致的大鼠腎毒性。H2S能夠提高大鼠肝臟的抗氧化能力,減少脂質(zhì)過(guò)氧化程度,緩解鈾對(duì)肝臟的氧化應(yīng)激損傷。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R965

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