發(fā)布時間：2018-11-05 20:44

【摘要】：在科技飛速發(fā)展的今天,癌癥仍然是威脅人類健康的最大殺手,發(fā)展新型抗癌藥物極為重要。其中,尤為關(guān)鍵的是提高藥物的選擇性�？茖W(xué)家嘗試使用藥物載體來運輸藥物,包括聚合物膠束、聚合物囊泡、納米粒子等,利用腫瘤組織的增強滲透滯留效應(yīng)以達到靶向運輸?shù)哪康�。然�?由于在血液循環(huán)中的不穩(wěn)定性以及腫瘤組織附近復(fù)雜的微環(huán)境,載體運輸并沒能實現(xiàn)在保持藥物抗癌活性同時降低副作用的目的。除此之外,科學(xué)家也嘗試用已有抗癌藥物的衍生物進行再開發(fā),希望能得到更好的選擇性和更好的療效。然而,由于在抗癌機理上并沒有創(chuàng)新,基于已有抗癌藥物的衍生物即使在殺傷力上相比原藥有一定提升,卻依然無法在選擇性上有很大提高。硒作為人體必需的微量元素,有著獨特的氧化還原特性,在人體內(nèi)發(fā)揮著調(diào)節(jié)氧化還原平衡的重要作用。研究表明硒在預(yù)防癌癥方面扮演了重要角色。在生物體內(nèi),硒具有雙重作用,在低濃度下它可以抑制活性氧基團的生成,而高濃度下則可以誘導(dǎo)活性氧基團的產(chǎn)生。將硒和金屬抗癌藥物聯(lián)合起來,有望提供解決增強藥物選擇性的新思路。在本論文中,我們合成了三臂含硒兩親性分子。此含硒分子表現(xiàn)出了對癌細(xì)胞的選擇性,但缺乏足夠的殺傷力。因此我們將此分子與順鉑配位,希望能夠提高它的殺傷力,同時保留其選擇性。結(jié)果表明含硒分子可以和鉑進行配位,且形成1:1的配位體結(jié)構(gòu)。通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生過量活性氧,配位體可以有效地殺死多種癌細(xì)胞。同時由于配位體在正常細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的活性氧濃度較低,配位體對正常細(xì)胞的毒性也大大降低。由于這種配位體殺死癌細(xì)胞的機理不同于順鉑,它克服了癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性。在對順鉑有較強耐藥性的癌細(xì)胞系中,配位體表現(xiàn)了遠強于順鉑的殺傷力。含硒分子和順鉑的配位成功的提高了對癌細(xì)胞的選擇性,同時表現(xiàn)出不同于順鉑的抗癌機理,克服了耐藥性。我們希望含硒小分子在抗腫瘤方面有更廣闊的應(yīng)用.它不僅可以推廣到除順鉑之外其他的鉑系列抗腫瘤藥物,還可應(yīng)用在釕類鈦類鍺類等其他金屬系列抗癌藥物的改進中。硒和其他金屬的配位提供了一種廉價而高效的實現(xiàn)選擇性抗癌的途徑,將給傳統(tǒng)的金屬抗癌藥物帶來新的活力。
[Abstract]:With the rapid development of science and technology, cancer is still the biggest killer threatening human health. It is very important to develop new anticancer drugs. Among them, the most important thing is to improve the selectivity of drugs. Scientists try to use drug carriers to transport drugs, including polymer micelles, polymer vesicles, nanoparticles, and so on, using the enhanced osmotic retention of tumor tissues for targeted transport. However, because of the instability in the blood circulation and the complex microenvironment near tumor tissue, carrier transport failed to achieve the goal of keeping the anticancer activity of the drug while reducing the side effects. In addition, scientists are trying to redevelop existing derivatives of anticancer drugs in the hope of better selectivity and better efficacy. However, because of the lack of innovation in anticancer mechanism, the derivatives based on existing anticancer drugs can not improve their selectivity even though they have a certain increase in killing power compared with the original drugs. Selenium, as a necessary trace element, has unique redox characteristics and plays an important role in regulating redox balance in human body. Studies have shown that selenium plays an important role in preventing cancer. Selenium can inhibit the formation of reactive oxygen group at low concentration and induce the production of active oxygen group at high concentration. The combination of selenium and metal anticancer drugs is expected to provide a new way to enhance drug selectivity. In this paper, we synthesized three-arm selenium-containing amphiphilic molecules. This selenium-containing molecule exhibits selectivity to cancer cells but lacks sufficient lethality. Therefore, we coordinate this molecule with cisplatin in the hope of improving its cytotoxicity while retaining its selectivity. The results show that the selenium molecule can coordinate with platinum and form a 1:1 ligand structure. By inducing cancer cells to produce excess reactive oxygen species, ligands can effectively kill a variety of cancer cells. At the same time, the toxicity of the ligands to normal cells was greatly reduced because of the low concentration of reactive oxygen species produced by the ligands in normal cells. Because the ligand kills cancer cells by a different mechanism than cisplatin, it overcomes the resistance of cancer cells to cisplatin. In cancer cell lines with strong resistance to cisplatin, the ligands are much more lethal than cisplatin. The coordination of selenium molecule and cisplatin improves the selectivity of cancer cells, and it also shows different anticancer mechanism from cisplatin and overcomes drug resistance. We hope that selenium-containing small molecules can be used more widely in anti-tumor. It can be applied not only to other platinum antitumor drugs but also to the improvement of ruthenium titanium germanium and other metal series anticancer drugs. The coordination of selenium and other metals provides a cheap and efficient way to achieve selective anticancer, which will bring new vitality to traditional metal anticancer drugs.
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R914;O641.4

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本文編號：2313399