【摘要】：腫瘤血管阻斷劑(VDAs)能選擇性作用于腫瘤血管的內(nèi)皮細胞,從而使得腫瘤組織中心區(qū)域出現(xiàn)缺血性壞死,并持續(xù)作用于腫瘤組織的邊沿區(qū)域。小分子黃酮類腫瘤血管阻斷劑是腫瘤血管阻斷劑中的一種,能刺激機體免疫系統(tǒng)誘導釋放腫瘤壞死因子(TNF-a)從而破壞腫瘤血管。其中,具有‘稠黃酮’咕噸酮骨架結構的5,6-二甲基咕噸酮-4-乙酸(DMXAA)最引人矚目。雖然DMXAA對非小細胞性肺癌晚期患者的聯(lián)合用藥Ⅲ期臨床研究因沒能有效延長患者生存率而停止,但是其研究結果仍表明DMXAA具有良好的耐受性與安全性。為了開發(fā)更具潛力的黃酮類腫瘤血管阻斷劑,在前期的研究中,我們以DMXAA和黃酮-8-乙酸(FAA)為先導結構,設計合成了一系列新型7-甲氧基-3-芳基黃酮-8-乙酸類衍生物(AFAA),并測試了其直接抗腫瘤活性和間接抗腫瘤活性。然而,實驗結果顯示,與陽性對照藥DMXAA相比,大部分化合物顯示出了較弱的間接細胞毒性。這促使我們探尋其中的原因。有文獻認為DMXAA和FAA類衍生物的摀鹽結構在其抗腫瘤作用中起著非常重要的作用,而前期研究中設計合成的AFAA能形成兩種分子內(nèi)氫鍵。因此我們推測黃酮骨架環(huán)上8位乙酸基團與吡喃環(huán)上的氧原子形成的分子內(nèi)氫鍵可能有利于形成該摀鹽結構,而與7位甲氧基所形成的分子內(nèi)氫鍵則可能阻礙了摀鹽的形成。為了證實這種猜想,并獲得更具潛力的黃酮類腫瘤血管阻斷劑,本論文以3-甲基-2-羥基去氧安息香為原料經(jīng)五步合成了18個不含7位甲氧基的新型3-芳基黃酮-8-乙酸類衍生物(YFAA01-18),并測試了其對人結腸癌細胞(HT-29)和非小細胞肺癌細胞(A549)的直接細胞毒性,以及利用transwell共培養(yǎng)技術測試其對A549的間接細胞毒性。與此同時,我們還檢測了3-芳基黃酮-8-乙酸類衍生物(YFAA)與7-甲氧基-3-芳基黃酮-8-乙酸類衍生物(AFAA)對人白血病細胞K-562和Kasumi-1的直接抑制活性。直接細胞毒性實驗結果顯示,除化合物YFAA02與YFAA05以外,黃酮骨架2位與3位苯環(huán)上帶有吸電子基團的3-芳基黃酮-8-乙酸類衍生物對A549和HT-29顯示出與DMXAA相當?shù)闹苯蛹毎拘�。而所有黃酮骨架2位與3位苯環(huán)上帶有甲氧基的3-芳基黃酮-8-乙酸類衍生物對A549和HT-29均顯示較弱的直接細胞毒性。然而,與其所顯示的直接細胞毒性剛好相反,與DMXAA相比,除化合物YFAA05與YFAA09外,大部分黃酮骨架2位與3位苯環(huán)上帶吸電子基團的3-芳基黃酮-8-乙酸類衍生物在50 μM濃度下顯示出了較弱的間接抑制活性。而所有黃酮骨架2位與3位苯環(huán)上帶甲氧基的3-芳基黃酮-8-乙酸類衍生物均在50 μM濃度下顯示出高于DMXAA的間接抑制活性,如化合物YFAA14-18。為了進一步確認化合物YFAA05, YFAA09和YFAA14-18的間接細胞毒性,我們測試了這些化合物誘導人外周血單核細胞間接作用于腫瘤細胞A549的IC50值。結果發(fā)現(xiàn),這些化合物誘導人外周血單核細胞對A549產(chǎn)生的間接細胞毒性明顯強于其直接毒性。其中化合物YFAA16 (IC50=38.5 μM), YFAA17 (IC50=44.5μM)和YFAA18(IC50=35.7μM)的間接細胞毒性分別是DMXAA(IC50=84.4μM)的2.2,1.9和2.4倍,且均可單獨誘導人外周血單核細胞釋放TNF-α。此外,與7-甲氧基-3-芳基黃酮乙酸在50 μM濃度下的間接細胞毒性相比,所有在黃酮骨架2位與3位苯環(huán)上含有相同取代基的3-芳基黃酮乙酸都顯示出較高的間接毒性。這說明黃酮骨架的7位甲氧基的存在會降低此類衍生物對A549細胞的間接細胞毒性。另外,本論文以DMXAA, FAA,白楊素(Chrysin)及已經(jīng)上市的抗白血病藥物阿糖胞苷(Ara-C)為陽性對照藥,測試了3-芳基黃酮乙酸與7-甲氧基3-芳基黃酮乙酸對人白血病細胞K-562和Kasumi-1的抑制活性。結果顯示,對照藥FAA與DMXAA對白血病細胞均顯示出很弱的抑制活性。然而,在所合成的目標化合物中,YFAA12, YFAA13與AFAA09對血病細胞K-562與Kasumi-1的抑制活性高于Chrysin,而化合物YFAA12與AFAA09則對Kasumi-1, HL-60和HL-60/ADM細胞顯示出與Ara-C相當?shù)囊种苹钚�。最�?我們探索出了一個條件溫和且實用的合成2-羥基去氧安息香的方法,即3-芳基-4-羥基香豆素的微波輔助水相堿性水解合成2-羥基去氧安息。該方法有收率高,經(jīng)濟且易于操作的特點,適合大規(guī)模的合成2-羥基去氧安息類衍生物。而且該方法避免了有機溶劑的使用,減少了反應中碳原子的浪費并且節(jié)約能源。此外,我們還探索了2-(2-芳乙酰氧基)取代苯甲酸甲酯的克萊森縮合反應條件。并最終確定其最佳反應條件為室溫(20℃)下Cs2C03/丙酮體系。該條件下2-(2-芳乙酰氧基)取代苯甲酸甲酯水解副反應最少,過程簡單且收率高。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R914;R96

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本文編號：2298876