【摘要】：目的:改善高熔點(diǎn)難溶性藥物的溶解性是藥劑學(xué)的一個(gè)難點(diǎn)。由于高熔點(diǎn)難溶性化合物具有更高的晶格能,導(dǎo)致藥物生物利用度較低。固體分散體是解決難溶性藥物溶解性的常用方法,熱熔擠出和噴霧干燥是制備固體分散體的常用技術(shù)。本文以BCSⅡ類藥物他達(dá)拉非(Tadalafil,熔點(diǎn)302℃,水中溶解度3.2μg/ml)作為模型藥物,利用熱熔擠出和噴霧干燥技術(shù),采用四種固體分散體技術(shù),制備四種固體分散體。主要目的是對(duì)比四種方法制備的固體分散體的理化性質(zhì)、體外溶出、體內(nèi)生物利用度和穩(wěn)定性,評(píng)價(jià)四種方法的優(yōu)缺點(diǎn),選出針對(duì)高熔點(diǎn)難溶性藥物固體分散體的最優(yōu)方法。方法:(1)他達(dá)拉非與小分子載體甘露醇經(jīng)熱熔擠出(170℃,100rpm),制備他達(dá)拉非/甘露醇固體分散體;(2)他達(dá)拉非與高分子水溶性載體Solulplus共同溶于丙酮-水(9:1)溶液中,經(jīng)噴霧干燥(85℃)制備他達(dá)拉非/Soluplus噴霧干燥固體分散體;(3)他達(dá)拉非溶于丙酮-水(9:1)溶液中,經(jīng)噴霧干燥得到無(wú)定型藥物(amorhous drug),再與Soluplus混合經(jīng)熱熔擠出(160℃,100rpm),制備無(wú)定型他達(dá)拉非/Soluplus熱熔擠出固體分散體。(4)他達(dá)拉非與Soluplus溶于丙酮-水(9:1)溶液中,經(jīng)噴霧干燥(85℃)得到無(wú)定型態(tài)固體分散體后再經(jīng)熱熔擠出(160℃,100rpm)得到他達(dá)拉非/Soluplus噴霧干燥后熱熔擠出固體分散體。四種固體分散體都包括10%,20%,30%和40%四種載藥量,對(duì)四種固體分散體的含量測(cè)定、理化性質(zhì)、表觀溶解度、體外溶出度和SD大鼠與Beagle犬體內(nèi)生物利用度進(jìn)行考察,使用XRPD、DSC、SEM、AFM對(duì)四種固體分散體進(jìn)行理化性質(zhì)和微觀表面的表征。結(jié)果:他達(dá)拉非與甘露醇經(jīng)過(guò)熱熔擠出后,他達(dá)拉非粒徑d(0.9)從42μm下降到10μm左右,降低了粒徑從而提高了溶出速率。甘露醇對(duì)他達(dá)拉非沒(méi)有增加溶解度的作用。SD大鼠相對(duì)生物利用度為170.1%,在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中,粉末不吸濕,溶出釋放度保持穩(wěn)定,XRPD顯示藥物在1個(gè)月,保持微晶形態(tài),藥物穩(wěn)定性好。他達(dá)拉非與Soluplus經(jīng)噴霧干燥后,藥物保持無(wú)定形態(tài),增加了顆粒表面積和表觀溶解度,提高了溶出速率,藥物體內(nèi)外釋放速度最快,5分鐘溶解度達(dá)到25μg/mL,30分鐘表觀溶解度為28μg/mL,為原料藥的8倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究,Tmax為1小時(shí),比其他制劑縮短50%,SD大鼠相對(duì)生物利用度為167.5%。粉末由于表面積大,吸濕性強(qiáng),在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中,粉末出現(xiàn)聚集,抑制了藥物的釋放,但XRPD顯示藥物在1個(gè)月并未出現(xiàn)重結(jié)晶現(xiàn)象。無(wú)定型他達(dá)拉非與Soluplus熱熔擠出的制劑,XRPD顯示他達(dá)拉非出現(xiàn)部分結(jié)晶,溶出速率和表觀溶解度比噴霧制劑要低。SD大鼠相對(duì)生物利用度為151.2%,在上述三種制劑中相對(duì)最低。提示這種技術(shù)在制備固體分散體時(shí),雖然能夠利用熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體,但由于擠出和高溫,導(dǎo)致藥物出現(xiàn)部分結(jié)晶,影響體內(nèi)外的釋放,在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中,粉末粉末吸濕,抑制了藥物的釋放,但XRPD顯示藥物在1個(gè)月并未出現(xiàn)重結(jié)晶現(xiàn)象。藥物與Soluplus先經(jīng)噴霧再熱熔擠出制備的固體分散體,外觀上明顯與其他制劑不同,呈現(xiàn)透明狀態(tài),提示藥物以分子狀態(tài)高度分散在載體中形成單相固體溶液,XRD表征了 10%和20%載藥量時(shí),藥物狀態(tài)為無(wú)定形。該固體分散體在SD大鼠中相對(duì)生物利用度為361.3%,為最優(yōu)處方。制成片劑后,Beagle犬相對(duì)生物利用度為市售制劑的169.5%。在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中,粉末吸濕,抑制了藥物的釋放,但XRPD顯示藥物在1個(gè)月并未出現(xiàn)重結(jié)晶現(xiàn)象。結(jié)論:他達(dá)拉非/甘露醇熱熔擠出固體分散體10%～40%載藥量(F1～F4)均為他達(dá)拉非固體微晶混懸分散體,他達(dá)拉非/Soluplus噴霧干燥固體分散體10%～40%載藥量(F5～F8)均為他達(dá)拉非無(wú)定型玻璃分散體,無(wú)定型他達(dá)拉非/Soluplus熱熔擠出固體分散體10%～40%載藥量(F9～F12)為他達(dá)拉非部分微晶玻璃分散體,他達(dá)拉非/Soluplus噴霧干燥后熱熔擠出固體分散體10%～20%載藥量(F13和F14)為他達(dá)拉非無(wú)定型玻璃分散體,30%～40%載藥量(F15和F16)他達(dá)拉非部分微晶玻璃分散體。藥動(dòng)學(xué)研究中,以他達(dá)拉非原料藥作為參比,4種固體分散體均可提高生物利用度。甘露醇熱熔擠出技術(shù)工藝簡(jiǎn)單,制劑穩(wěn)定性高�；谒_(dá)拉非與水溶性載體通過(guò)噴霧干燥得到的固體分散體體現(xiàn)出血藥濃度達(dá)峰時(shí)間快,血藥濃度達(dá)峰高的特點(diǎn),噴霧干燥法特別適合將高熔點(diǎn)難溶性化合物制備成速釋制劑。無(wú)定型他達(dá)拉非/Soluplus熱熔擠出固體分散體通過(guò)降低粒徑和增加表觀溶解度提高了生物利用度。而他達(dá)拉非/Soluplus噴霧干燥后熱熔擠出固體分散體提高生物利用度的在程度最大,在提高高熔點(diǎn)難溶性藥物生物利用度具有一定的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。綜上,本研究通過(guò)四種技術(shù)制備高熔點(diǎn)難溶性藥物模型藥物他達(dá)拉非的固體分散體,進(jìn)行了理化性質(zhì)的表征和體外釋放和體內(nèi)藥動(dòng)評(píng)價(jià)。本研究提出的藥物與載體噴霧干燥后熱熔擠出的工藝,為高熔點(diǎn)難溶性藥物提高生物利用度的研究提供了參考和新思路。
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【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：2272510