【摘要】：為了滿足生物醫(yī)學(xué)研究需求及實現(xiàn)應(yīng)用目的,需要開發(fā)具有各種功能的智能水凝膠。智能水凝膠因具有廣闊的應(yīng)用前景而成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一。本論文以具有良好生物相容性的合成高分子聚合物甲基乙烯基醚-馬來酸交替共聚物P(MVE-alt-MA)為主要原料,采用不同的方法制備了四種基于P(MVE-alt-MA)的智能水凝膠,并系統(tǒng)地研究了這些智能水凝膠的物理和化學(xué)性質(zhì)。主要內(nèi)容包括：1. P(MVE-alt-MA)-g-β-CD/P(MVE-alt-MA)-g-Azo超分子水凝膠的制備及刺激響應(yīng)性。首先通過酰胺化反應(yīng)將環(huán)糊精衍生物(EDA-6-β-CD)接枝到P(MVE-alt-MA),得到主體聚合物P(MVE-alt-MA)-g-β-CD;接著通過酰胺化反應(yīng)將對氨基偶氮苯(Azo)接枝到P(MVE-alt-MA),得到客體聚合物P(MVE-alt-MA)-g-Azo。最后,在室溫下,將主體聚合物P(MVE-aIt-MA)-g-β-CD水溶液與客體聚合物P(MVE-alt-MA)-g-Azo水溶液混合,通過主鏈上p-CD與Azo主-客體間包結(jié)絡(luò)合作用形成P(MVE-alt-MA)-g-β-CD/P(MVE-alt-MA)-g-Azo超分子水凝膠。該超分子水凝膠呈現(xiàn)相互連通的多孔結(jié)構(gòu)和易于調(diào)節(jié)的流變學(xué)特性,它具有光響應(yīng)性和pH值響應(yīng)性。利用CCK-8檢測水凝膠對人卵巢癌細胞SKOV3細胞的毒性,結(jié)果顯示該超分子水凝膠沒有明顯的細胞毒性。采用激光掃描共聚焦顯微鏡觀察了經(jīng)DiO染色的SKOV3細胞分布在該超分子水凝膠內(nèi)部不同深度。經(jīng)培養(yǎng)在該水凝膠中一段時間的SKOV3細胞通過紫外光照射致水凝膠向溶膠轉(zhuǎn)變而被成功脫附,且從水凝膠中分離出的SKOV3細胞仍能存活。此細胞分離研究工作為P(MVE-alt-MA)智能水凝膠應(yīng)用于細胞后續(xù)研究奠定實驗和理論基礎(chǔ)。2. P(MVE-alt-MA)-g-β-CD/P(MVE-alt-MA)-g-Ad超分子水凝膠的制備及刺激響應(yīng)性。首先,以LiH作反應(yīng)助劑,通過酯化反應(yīng)將β-CD接枝到P(MVE-alt-MA),得到主體聚合物P(MVE-alt-MA)-g-β-CD;接著以DCC作催化劑,通過酰胺化反應(yīng)將鹽酸金剛烷乙胺(Ad)接枝到P(MVE-alt-MA),得到客體聚合物P(MVE-alt-MA)-g-Ad。最后,在室溫下,將主體聚合物P(MVE-alt-MA)-g-β-CD水溶液與客體聚合物P(MVE-alt-MA)-g-Ad水溶液混合,通過主鏈上β-CD與Ad間的包結(jié)絡(luò)合作用組裝形成P(MVE-alt-MA)-g-β-CD/P(MVE-alt-MA)-g-Ad超分子水凝膠。該超分子水凝膠具有pH值響應(yīng)性和自愈合性。該水凝膠被證明具良好生物相容性,可被用作細胞三維培養(yǎng)支架。此研究工作為功能化細胞三維培養(yǎng)支架的制備提供新途徑和新材料。3. P(MVE-alt-MA)/CS復(fù)合納米凝膠的制備及性能。首先通過P(MVE-alt-MA)中的羧基與殼聚糖(CS)中的氨基發(fā)生靜電相互作用形成聚電解質(zhì)絡(luò)合物,接著通過交聯(lián)劑戊二醛(GA)中的醛基與CS中的氨基形成席夫堿獲得納米凝膠。該納米凝膠具有pH值敏感性。以鹽酸阿霉素為模型藥物,研究了該納米凝膠的體外藥物釋放行為。體外藥物釋放實驗結(jié)果顯示,該納米凝膠有望被用作藥物載體。4. P(MVE-alt-MA)-crosslinked-AChS水凝膠的制備及性能。以EDC/NHS作催化劑,ADH為交聯(lián)劑通過化學(xué)交聯(lián)制備了P(MVE-alt-MA)-crosslinked-AChS水凝膠。該水凝膠具有pH值敏感性,在適宜濃度條件下對細胞無明顯細胞毒性,且細胞在水凝膠中能夠良好的增殖,有望作為細胞培養(yǎng)支架。此研究工作為天然聚合物與人工合成聚合物復(fù)合型水凝膠的制備及應(yīng)用于細胞三維培養(yǎng)提供研究基礎(chǔ)�？偟膩碚f,本工作制備了一系列基于P(MVE-alt-MA)的智能水凝膠。這類智能水凝膠可為生物醫(yī)學(xué)研究的應(yīng)用提供強有力的平臺,尤其是在三維細胞培養(yǎng)等方面。
[Abstract]:In order to meet the needs of biomedical research and achieve application, intelligent hydrogels with various functions need to be developed. Intelligent hydrogel has become one of the hot spots in the field of biomedicine because of its wide application prospect. Four kinds of intelligent hydrogels based on P (MVE-MAA-MA) were prepared by different methods, and the physical and chemical properties of these intelligent hydrogels were studied systematically. The main content includes: 1. Preparation and stimulation response of P (MVE-MAA-MA)-g-MAA-CD/ P (MVE-MAA-MA)-g-Azo supermolecular hydrogels. The cyclodextrin derivatives (EDA-6-MAA-CD) were first grafted onto P (MVE-MAA-MA) by a chlorosulfonation reaction to obtain a bulk polymer P (MVE-MAA-MA)-g-AZO-CD; followed by grafting of p (MVE-MAA-MA) to P (MVE-MAA-MA) by a chlorosulfonation reaction to give the guest polymer P (MVE-MAA-MA)-g-Azo. Finally, at room temperature, the main polymer P (MVE-aIt-MA)-g-MAA-CD aqueous solution was mixed with the guest polymer P (MVE-MAA-MA)-g-Azo aqueous solution, and P (MVE-MAA-MA)-g-MAA-CD/ P (MVE-MAA-MA)-g-Azo supermolecular hydrogels were formed by the complexation of p-CD on the main chain and the Azo main-guest. The ultra-molecular hydrogel exhibits a porous structure in communication with each other and a rheological property which is easy to adjust, and has light responsiveness and pH responsiveness. Using CCK-8 to detect the toxicity of hydrogel on SKOV3 cells in human ovarian cancer cells, the results showed that the supermolecular hydrogel had no obvious cytotoxicity. Laser scanning confocal microscopy was used to observe the distribution of SKOV3 cells stained by DiO in different depths inside the hydrogel. SKOV3 cells cultured in the hydrogel for a period of time were successfully desorbed by UV irradiation of the hydrogel to the sol, and SKOV3 cells separated from the hydrogel remained viable. This cell separation study lay an experimental and theoretical foundation for cell-based follow-up study of P (MVE-MAA-MA) intelligent hydrogel. Preparation and stimulation response of P (MVE-MAA-MA)-g-MAA-CD/ P (MVE-MAA-MA)-g-Ad supermolecular hydrogels. At first, LiH is used as the reaction additive to graft the MO-CD to P (MVE-MAA-MA) through esterification reaction to obtain the main polymer P (MVE-MAA-MA)-g-MAA-CD; followed by DCC as the catalyst, and the adamantane ethylamine (Ad) is grafted to P (MVE-MAA-MA) through the esterification reaction to obtain the guest polymer P (MVE-MAA-MA)-g-Ad. Finally, at room temperature, the main polymer P (MVE-MAA-MA)-g-MAA-CD aqueous solution was mixed with the guest polymer P (MVE-MAA-MA)-g-Ad aqueous solution, and P (MVE-MAA-MA)-g-MAA-CD/ P (MVE-MAA-MA)-g-Ad supermolecular hydrogels were assembled by the ligation and complexation of CdSe-CD on the main chain and Ad. The super-molecular hydrogel has a pH value response and a self-healing property. The hydrogel is demonstrated to have good biocompatibility and can be used as a cell three-dimensional culture scaffold. This study provides a new approach and new material for the preparation of functional cell three-dimensional culture scaffold. Preparation and Properties of P (MVE-MAA-MA)/ CS Composite Nanogels The polyelectrolyte complex is first formed by electrostatic interaction with the amino groups in the chitosan (CS) in P (MVE-MAA-MA), and then the nanogel is obtained by the formation of the aldehyde groups in the aldehyde groups in the cross-linking agent glutaraldehyde (GA) and the amino groups in the CS. the nanogel has a ph sensitivity. In vitro drug release behavior of the nano-gel was studied by using adriamycin as a model drug. In vitro drug release experiments showed that the nanogel was expected to be used as a drug carrier. Preparation and properties of P (MVE-MAA-MA)-Crosslinked-Sepharose hydrogel. A P (MVE-MAA-MA)-Crosslinked-Sepharose hydrogel was prepared by chemical crosslinking with EDC/ MAA as catalyst. The hydrogel has the sensitivity of pH value, has no obvious cytotoxicity to the cells under suitable concentration conditions, and the cell can be well proliferated in the hydrogel, and is expected to be used as a cell culture support. The research work provides a foundation for the preparation of natural polymer and synthetic polymer composite hydrogel and its application in three-dimensional culture of cells. In general, this work prepares a series of intelligent hydrogels based on P (MVE-MAA-MA). This intelligent hydrogel can provide a powerful platform for biomedical research applications, especially in three-dimensional cell culture.
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943

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本文編號：2257796