【摘要】：急性肺損傷(acute lung injury, ALI)是一種臨床常見(jiàn)危重癥,迄今仍無(wú)有效治療手段。肺血管內(nèi)皮損傷是誘發(fā)ALI的重要原因。研究顯示他汀類(lèi)藥物具有保護(hù)血管內(nèi)皮及抗炎的特性,對(duì)ALI起到潛在的改善作用。同時(shí)研究表明,高劑量他汀干預(yù)對(duì)其體內(nèi)抗炎作用具有重要意義,但同時(shí)也提高了藥物潛在的劑量依賴性副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本論文以辛伐他汀(simvastatin, SV)為模型藥物,構(gòu)建針對(duì)肺血管內(nèi)皮上細(xì)胞間粘附分子1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1)特異性靶向的ICAM-1單克隆抗體修飾辛伐他汀納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(nanostructured lipid carriers, NLCs),通過(guò)促進(jìn)藥物的病變肺部有效蓄積,在提高藥物療效的同時(shí),降低藥物潛在的副作用。采用單硬脂酸甘油酯為固態(tài)脂質(zhì)、中鏈脂肪酸甘油酯為液態(tài)脂質(zhì)、聚乙二醇單硬脂酸酯為兩親性脂質(zhì)材料,通過(guò)控制脂質(zhì)材料總濃度,以水性溶劑擴(kuò)散法制備了不同粒徑的空白納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體NLCs-1 (1mg/mL), NLCs-2 (3mg/mL)和NLCs-3 (9mg/mL)。制備得到的NLCs粒徑分別約43.3 nm、85.3 nm和198.3nm,隨著脂質(zhì)材料總濃度增加,NLCs粒徑增大。以Balb/c小鼠為模型動(dòng)物,考察空白NLCs的體內(nèi)分布,結(jié)果表明大粒徑NLCs具有顯著的肺分布優(yōu)勢(shì)�？刂瓶瞻譔LCs處方不變,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)占處方含量5%的模型藥物辛伐他汀,通過(guò)控制脂質(zhì)材料與藥物總濃度,以水性溶劑擴(kuò)散法制備了不同粒徑的載藥納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體SV/NLCs-1 (1mg/mL), SV/NLCs-2 (3mg/mL)和SV/NLCs-3 (9 mg/mL)。制備得到的載藥NLCs粒徑分別約143.7 nm、259.6 nm和337.8 nmm。相比于空白NLCs,包載藥物后NLCs粒徑增大,同時(shí)其粒徑同樣隨著脂質(zhì)材料與藥物總濃度增加而增大。載藥NLCs的藥物包封率隨著脂質(zhì)材料和藥物總濃度增加,由66.70%提高至91.04%。體外釋放結(jié)果表明,NLCs對(duì)藥物有緩釋作用,藥物可持續(xù)釋放36 h以上,且釋放速率隨著粒徑增大而減緩。以人血管內(nèi)皮細(xì)胞株(human vascular endothelial cell line, EAhy926)為模型細(xì)胞,考察空白NLCs和載藥NLCs的細(xì)胞毒性�？瞻譔LCs的細(xì)胞半數(shù)致死量(IC50)在400 μg/mL以上,載藥NLCs的IC50在220 μg/mL以上,IC50值均隨著粒徑增大而增大。載藥NLCs在模型細(xì)胞上的攝取具有時(shí)間依賴性,且呈現(xiàn)良好的內(nèi)在化能力,攝取速率隨著粒徑增大而減慢。合成單氨基終端的聚乙二醇單硬脂酸酯(NH2-PEG2000-SA)作為兩親性脂質(zhì)材料,部分替代NLCs原處方中的聚乙二醇單硬脂酸酯。采用水性溶劑擴(kuò)散法,制備N(xiāo)H2-PEG2000-SA修飾的脂質(zhì)材料與藥物總濃度為9 mg/mL的載藥NLCs (SV/NLCs-3)。以N,N'-琥珀酰亞胺基碳酸酯為鏈橋,制備ICAM-1單抗修飾的載藥納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(anti-ICAM/SV/NLCs)。 Anti-ICAM/SV/NLCs粒徑約354.7nm,電位約-32.1 mV,藥物包封率約96.78%,體外藥物釋放可持續(xù)36 h以上,與未經(jīng)抗體修飾的SV/NLCs-3相比理化性質(zhì)無(wú)明顯變化。以LPS活化的EAhy926為細(xì)胞模型考察納米粒定量攝取,結(jié)果表明細(xì)胞對(duì)anti-ICAM/SV/NLCs的攝取高于對(duì)照SV/NLCs-3;采用ICAM-1單抗阻斷細(xì)胞表面ICAM-1后,EAhy926對(duì)anti-ICAM/SV/NLCs的攝取降低。采用Balb/c小鼠為模型動(dòng)物,以暴露式氣管滴注脂多糖建立ALI小鼠模型,尾靜脈給藥考察納米粒的體內(nèi)分布結(jié)果表明,anti-ICAM/SV/NLCs在模型小鼠體內(nèi)的肺分布顯著高于未經(jīng)ICAM-1單抗修飾的SV/NLCs-3及anti-ICAM/SV/NLCs在正常小鼠體內(nèi)的肺分布。采用Balb/c小鼠為模型動(dòng)物,以暴露式氣管滴注脂多糖構(gòu)建ALI小鼠模型,通過(guò)尾靜脈注射給藥,考察游離辛伐他汀、SV/NLCs-3和anti-ICAM/SV/NLCs對(duì)模型小鼠的體內(nèi)藥效。給藥48 h后,anti-ICAM/SV/NLCs對(duì)小鼠肺內(nèi)TNF-a和IL-6炎性因子水平的抑制作用強(qiáng)于游離辛伐他汀和SV/NLCs-3;對(duì)于炎性細(xì)胞的肺內(nèi)浸潤(rùn),相比于其他藥物,anti-ICAM/SV/NLCs在給藥24 h和48 h后均表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用。HE染色觀察給藥24 h后小鼠肺組織病理形態(tài)學(xué),anti-ICAM/SV/NLCs較其他藥物更顯著的改善了模型小鼠肺內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、充血及肺泡隔增厚等病理表征。研究結(jié)果表明,所構(gòu)建的anti-ICAM/SV/NLCs在ALI小鼠模型體內(nèi),可通過(guò)良好的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合功能,改善其肺分布,提高藥物的長(zhǎng)期作用療效。有望通過(guò)藥物的肺靶向蓄積,減少給藥頻率,實(shí)現(xiàn)對(duì)ALI的安全、有效治療。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2256575