【摘要】：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素廣泛應(yīng)用于臨床已有許多年的歷史。1984年,日本Fujisawa制藥公司首次從鏈霉菌Streptomyces tsukubaensis的發(fā)酵液中提取分離出一種新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,其相對(duì)分子質(zhì)量為822×103道爾頓,后來(lái)正式被命名為他克莫司。1987年,首次有研究者報(bào)道出他克莫司對(duì)T淋巴細(xì)胞具有明顯的免疫抑制作用。1989年,他克莫司首次被用于腎臟、肝臟、胰腺等器官的移植,后又用于心、肺等器官的移植,其表現(xiàn)出的免疫抑制作用是環(huán)孢菌素的50～100倍。1992年,Mrowietz等研究者指出口服他克莫司治療銀屑病時(shí)可使皮損迅速消失,這也是最早報(bào)道出的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑全身系統(tǒng)性給藥能夠治療皮膚科疾病的案例。他克莫司的分子量較環(huán)孢菌素小,易滲入皮膚,因此外用他克莫司對(duì)變應(yīng)性接觸性濕疹有較好的療效。1994年Nakogawa等研究者首次用0.03%、0.1%以及0.3%的他克莫司進(jìn)行開(kāi)放性研究治療有或無(wú)苔蘚化的異位性皮炎,結(jié)果顯示有效率分別為38.2%和48.5%,約1/3患者有局部刺激反應(yīng),但均勿需停藥。2000年12月他克莫司在美國(guó)獲得正式批準(zhǔn)用于治療中至重度異位性皮炎,是繼皮質(zhì)固醇類(lèi)激素使用50多年來(lái)第一個(gè)治療異位性皮炎的非皮質(zhì)類(lèi)固醇性局部免疫調(diào)節(jié)劑。 他克莫司在皮膚科的應(yīng)用有許多方面,可分為系統(tǒng)治療和局部治療。由于他克莫司的全身系統(tǒng)性治療具有一定的毒副作用,因此目前對(duì)于其皮膚外用制劑的研究推廣正成為一個(gè)新的熱點(diǎn)。他克莫司的局部治療主要用于皮膚科疾病,最常用的是特應(yīng)性皮炎,其次還包括白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、魚(yú)鱗病、皮質(zhì)類(lèi)固醇引起的酒渣鼻、壞疽性膿皮病、扁平苔蘚、慢性皮膚型移植物抗宿主病、斑禿、結(jié)節(jié)病等。 他克莫司發(fā)揮作用的主要靶點(diǎn)是淋巴細(xì)胞,通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞早期相關(guān)基因的表達(dá),抑制T淋巴細(xì)胞的免疫活性。他克莫司能穿過(guò)細(xì)胞膜,與細(xì)胞內(nèi)的特異性受體(FKBP)結(jié)合,選擇性作用于鈣離子依賴(lài)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,使鈣調(diào)磷酸酶失活,從而抑制了依賴(lài)活化T細(xì)胞核因子(NF-AT)的細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄；此外,他克莫司還可抑制5-羥色胺及白三烯的生成。 本文以他克莫司作為模型藥物,制成皮膚外用制劑,并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究。首先我們對(duì)他克莫司軟膏的處方工藝進(jìn)行研究,選擇適宜的主藥溶劑、軟膏基質(zhì)、潤(rùn)滑劑、增稠劑以及硬化劑,同時(shí)對(duì)各種輔料的用量進(jìn)行了篩選和評(píng)估,通過(guò)評(píng)價(jià)他克莫司軟膏的外觀(guān)性狀、均勻度、易于涂展性、黏度、錐入度等參數(shù),采用軟膏劑的常規(guī)制備方法進(jìn)行試驗(yàn)研究,確定了優(yōu)選處方。 其次在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方面,我們按照相關(guān)要求對(duì)他克莫司軟膏進(jìn)行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。主要考察指標(biāo)為性狀、鑒別、均勻性、裝量、有關(guān)物質(zhì)、主藥含量等。我們采用的是高效液相色譜法測(cè)定他克莫司軟膏中的有關(guān)物質(zhì)和主藥含量,并對(duì)有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定的方法進(jìn)行了方法學(xué)考察,從而建立了一整套能夠控制成品質(zhì)量的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 此外,我們還對(duì)他克莫司軟膏進(jìn)行了初步穩(wěn)定性研究,包括影響因素試驗(yàn)(高溫試驗(yàn),高濕試驗(yàn),光照試驗(yàn))、加速6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期12個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)。根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果,我們確定了他克莫司軟膏的貯藏條件為室溫25℃下保存,允許的溫度范圍是15～30℃。他克莫司軟膏可以在室溫下存放24個(gè)月。 最后,我們對(duì)他克莫司軟膏進(jìn)行了體外透皮吸收試驗(yàn),并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。研究結(jié)果顯示,主藥他克莫司的累積滲透量與滲透時(shí)間呈良好的線(xiàn)性關(guān)系,自制他克莫司軟膏與市售普特彼軟膏的透皮行為相當(dāng),表明本品體外透皮效果良好,療效確切。
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【學(xué)位授予單位】：湖北中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2254928