發(fā)布時間：2018-09-14 13:01

【摘要】：目的:建立群體藥動學(xué)(PPK)-藥效學(xué)(PD)模型評估大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)化療后的骨髓抑制效應(yīng),促進(jìn)個體化用藥。方法:收集144例急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患兒行HDMTX化療的臨床資料。以MTX血清藥物濃度作為藥動學(xué)指標(biāo),化療5 d后的白細(xì)胞計數(shù)減少率作為藥效學(xué)指標(biāo),采用非線性混合效應(yīng)建模法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。藥動學(xué)模型選用二房室開放式模型,藥效學(xué)模型選用帶效應(yīng)室的SigmoidEmax模型。用擬合優(yōu)度(goodness-of-fit)、自舉法(Bootstrap)和正態(tài)化預(yù)測分布誤差(NPDE)對最終模型的預(yù)測性能進(jìn)行驗證。結(jié)果:PPK-PD最終模型參數(shù)的群體典型值分別為:V_1(中央室分布容積)=15.46 L,V_2(周邊室分布容積)=1.95 L,CL(表觀清除率)=4.76 L·h~(-1),CL_2(周邊室清除率)=0.11 L·h~(-1),k_(e0)(效應(yīng)室消除速率常數(shù))=0.003 6 h~(-1),EC50(達(dá)最大效應(yīng)一半時效應(yīng)室濃度)=0.87 mg·L~(-1),γ(陡度因子)=1.91,E_(max)(最大效應(yīng)參數(shù))=79.87%�；熎陂g的總堿化量(碳酸氫鈉)對MTX的表觀清除率有顯著影響。擬合優(yōu)度、自舉驗證和NPDE結(jié)果表明,最終模型穩(wěn)定,預(yù)測結(jié)果可靠。結(jié)論:本研究成功建立了用于評估HDMTX化療后骨髓抑制程度的PPK-PD模型,可為臨床優(yōu)化給藥方案提供幫助。
[Abstract]:Aim: to establish a colony pharmacokinetic (PPK)-pharmacodynamics (PD) model to evaluate the bone marrow suppression effect of high dose methotrexate (HDMTX) chemotherapy and to promote individualized drug use. Methods: the clinical data of 144 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) undergoing HDMTX chemotherapy were collected. The serum concentration of MTX was used as the pharmacokinetic index, and the leukocyte count reduction rate after 5 days of chemotherapy was used as the pharmacodynamics index. The data were analyzed by nonlinear mixed effect modeling method. The pharmacokinetic model was two-compartment open model and the pharmacodynamics model was SigmoidEmax model with effect chamber. The prediction performance of the final model is verified by goodness-of-fit, bootstrap (Bootstrap) and normal prediction distribution error (NPDE). Results the population typical values of the parameters of the final model of the: PPK-PD were as follows: VStub1 (Central Chamber Distribution Volume) / 15.46L / V / L (Peripheral Ventricular Distribution Volume) / 1.95L / L / L (apparent clearance) / 4.76L / h-1 / CL2 (peripheral ventricular clearance) / 0.11L / h-1 / (e0) (rate constant of elimination rate of the effect chamber) / 0.0036h-1 / EC50 Half-time effect chamber concentration) 0.87 mg L ~ (-1), 緯 (steepness factor) ~ (1.91) E _ (max) (maximum effect parameter) ~ (79.87). The total alkalinity (sodium bicarbonate) during chemotherapy had a significant effect on the apparent clearance of MTX. The results of goodness of fit, bootstrap verification and NPDE show that the final model is stable and the prediction results are reliable. Conclusion: this study successfully established a PPK-PD model for evaluating the degree of bone marrow suppression after HDMTX chemotherapy, which may be helpful for clinical optimization of drug administration.
【作者單位】： 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院藥學(xué)部;華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院血液腫瘤科;
【基金】：國家自然基金青年基金資助項目(81600123) 湖北省衛(wèi)生廳2011—2012年度科研項目(JX5B74)
【分類號】：R969

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本文編號：2242784