【摘要】：天然產(chǎn)物在癌癥化學(xué)療法,免疫調(diào)節(jié),神經(jīng)保護(hù),調(diào)節(jié)能量代謝,抗微生物以及心血管疾病治療等方面起到了十分重要的作用。他們很可能會給我們提供很多先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu),可以作為藥物開發(fā)的模板用于多種疾病的預(yù)防與治療。本文主要是對天然產(chǎn)物的抗腫瘤活性以及天然產(chǎn)物中的三萜皂苷的免疫調(diào)節(jié)活性進(jìn)行研究。通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法分別建立預(yù)測模型,并且找出能夠起到描述天然產(chǎn)物相應(yīng)生物活性的關(guān)鍵化學(xué)結(jié)構(gòu)。本文的方法以及結(jié)果在以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的藥物開發(fā)利用,疾病的治療,以及天然產(chǎn)物的構(gòu)效關(guān)系的研究中起到積極的促進(jìn)的作用。(1)天然產(chǎn)物抗腫瘤的研究傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物構(gòu)效關(guān)系的研究方法通�？梢垣@得一些關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)特性,比如某些化學(xué)鍵或者化學(xué)基團(tuán)。在天然產(chǎn)物抗腫瘤活性的研究中,通常首先確定這個結(jié)構(gòu)特征對某個單一的癌癥類型或者是細(xì)胞系的影響。在本文中,我們首次開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法去全面地預(yù)測天然產(chǎn)物對一系列癌癥細(xì)胞系的抗腫瘤效果。這里我們同時用到了癌細(xì)胞系的基因組信息(基因表達(dá))以及天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征(化學(xué)描述符)。當(dāng)這些機(jī)器學(xué)習(xí)模型分別應(yīng)用到兩個數(shù)據(jù)集,訓(xùn)練集和獨立的測試集時,這些預(yù)測模型展現(xiàn)出了非常好的預(yù)測準(zhǔn)確性。此外,我們也證明了該方法對于兩種天然產(chǎn)物,即姜黃素和白藜蘆醇抗腫瘤活性的預(yù)測能力。這表明該方法能夠有效地預(yù)測出這兩種天然產(chǎn)物與多種癌癥細(xì)胞系敏感性的一一對應(yīng)的關(guān)系。同時把病人的基因組特征信息與天然產(chǎn)物的敏感性聯(lián)系起來�；谝陨辖Y(jié)果,有理由認(rèn)為該方法能夠在癌癥的預(yù)防治療以及精確性醫(yī)療的發(fā)展中,對鑒定潛在的候選天然產(chǎn)物起到促進(jìn)的作用。近年來,很多天然產(chǎn)物在實驗室被分離純化,并且被證明具有一定的抗腫瘤活性,例如喜樹堿,長春花堿,信筒子醌,紫杉醇等等。這些天然來源的產(chǎn)物已在黑色素瘤,白血病,乳腺癌等多種癌癥的治療當(dāng)中起到關(guān)鍵的作用。另外,越來越多基于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的新的衍生物成為了抗腫瘤的候選藥物。然而,用實驗的方法來篩天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物是極為費時費力的。因此,應(yīng)用計算的方法對其構(gòu)效關(guān)系的研究是一個好的選擇。傳統(tǒng)的研究構(gòu)效關(guān)系的方法大都是擁有化學(xué)背景的科研人員以先導(dǎo)化合物的基本骨架為基礎(chǔ),合成一系列的類似物,再根據(jù)經(jīng)驗來對它們的抗腫瘤活性進(jìn)行預(yù)測。這些構(gòu)效關(guān)系的研究方法只用結(jié)構(gòu)信息,嘗試對單個癌癥細(xì)胞系或者單一組織類型的抑制進(jìn)行預(yù)測。盡管已經(jīng)取得了許多成果,該問題還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有被很好地解決。為了獲得全面的分析,我們打算使用一種新的,同時基于化學(xué)結(jié)構(gòu)和基因組信息的研究思路。這樣可以一次同時檢測多個己知的癌癥細(xì)胞系對數(shù)百種天然產(chǎn)物的敏感性。我們首次使用癌細(xì)胞系的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的化學(xué)描述符建立了機(jī)器學(xué)習(xí)方法來預(yù)測癌細(xì)胞系對天然產(chǎn)物的反應(yīng)。已有的訓(xùn)練集和測試集的實驗結(jié)果證明我們的方法能夠在預(yù)測數(shù)百個癌細(xì)胞系的敏感性時,獲得比較滿意的表現(xiàn)。也同時證明了結(jié)構(gòu)特征與基因表達(dá)特征的結(jié)合,對天然產(chǎn)物的抗腫瘤活性具有重要的決定作用,該研究項目對藥物反應(yīng)的預(yù)測以及發(fā)現(xiàn)新的天然來源的候選藥物有一定的指導(dǎo)和幫助。(2)三萜皂苷免疫調(diào)節(jié)活性的研究三萜皂苷被認(rèn)為是一系列具有生物活性的化合物,由植物為阻礙致病菌以及食草動物的侵襲而產(chǎn)生�！霸碥铡痹谶@里是指一類結(jié)構(gòu)上具有一個糖苷配基,一個皂苷配基共價結(jié)合在一個或多個糖部分的天然化合物。大多數(shù)己知的三萜皂苷都屬于植物來源的次級代謝物,盡管有少部分的皂苷也在海洋動物中被發(fā)現(xiàn),諸如海參和海星等。合成三萜皂苷的能力廣泛分布于被子植物門的植物,無論是雙子葉植物還是單子葉植物。天然來源三萜皂苷的研究已取得相當(dāng)大的進(jìn)展,通常基于它們的苷元骨架結(jié)構(gòu)來進(jìn)行分類,例如：齊墩果烷型,烏蘇烷型,羽扇烷型,何帕烷型,環(huán)菠蘿烷型,甘遂烷型,羊毛脂甾烷型,達(dá)瑪烷型,葫蘆烷型以及海參烷型等等。三萜皂苷的生物和藥理活性最近在很多研究中被證實,例如：抗過敏反應(yīng),抗動脈粥樣硬化,抗血栓,抗菌,抗補(bǔ)體,抗糖尿病,避孕,抗真菌,抗炎,抗利什曼蟲,抗瘧原蟲,抗肥胖,抗增殖,治牛皮癬,止痙攣,抗病毒,細(xì)胞毒性,抗腫瘤,解毒作用,胃保護(hù),溶血性,肝臟保護(hù),免疫調(diào)節(jié),抗酶,抗骨質(zhì)疏松,殺蟲劑,胰島素樣,膜多孔性,滅螺的,神經(jīng)保護(hù),抗內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂以及蛇毒解藥等等。由于三萜皂苷是某些中醫(yī)藥中的活性成分并且具有較高價值的藥理學(xué)特性,在藥物開發(fā)領(lǐng)域得到研究人員越來越多的重視。因此,大量的工作已經(jīng)投入到研究三萜皂苷的作用機(jī)制之中,同時探究它們的工業(yè)化潛力。盡管在廣泛分布的植物中都有產(chǎn)生三萜皂苷能力,但是其構(gòu)效關(guān)系的理解仍沒有在哪怕一種植物中被完全闡明。在本工作中,我們集中于三萜皂苷的免疫調(diào)節(jié)活性的研究,并且運(yùn)用它們的化學(xué)特征和機(jī)器學(xué)習(xí)算法發(fā)展了預(yù)測模型。建立模型所需的數(shù)據(jù)集由現(xiàn)存文獻(xiàn)中手工檢索而獲得。該機(jī)器學(xué)習(xí)模型以預(yù)測三萜皂苷的免疫調(diào)節(jié)活性而首次建立。很明顯的,本研究中的方法可能會對三萜皂苷構(gòu)效關(guān)系的研究和理解提供幫助。本研究中的結(jié)果會幫助研究人員預(yù)測皂苷活性以及揭示其藥理作用的機(jī)制。
[Abstract]:Natural products play an important role in cancer chemotherapy, immunomodulation, neuroprotection, regulation of energy metabolism, anti microbial and cardiovascular disease treatment. They are likely to provide us with the structure of many pilot compounds and can be used as a template for drug delivery in the prevention and treatment of various diseases. The anti-tumor activity of natural products and the immunomodulatory activity of three terpenoid saponins in natural products are studied. The prediction models are established by machine learning methods and the key chemical structures that can describe the corresponding bioactivity of natural products are found. The methods and results of this paper are based on natural products. The development and utilization of drugs, the treatment of disease, and the study of the structure-activity relationship of natural products. (1) the research method of natural product antitumor research methods usually can obtain some key structural properties, such as some chemical bonds or chemical groups. In the study of tumor activity, we usually first determine the effect of this structural feature on a single cancer type or cell line. In this article, we first developed a machine learning method to comprehensively predict the anti-tumor effects of natural products on a series of cancer cell lines. Here we use the base of the cancer cell line at the same time. The chemical structure features (chemical descriptors) of group information (gene expression) and natural products. When these machine learning models are applied to two datasets, training sets and independent test sets, these prediction models show very good prediction accuracy. In addition, we also prove that this method has two natural products, namely ginger. The ability to predict the antitumor activity of lutein and resveratrol, which indicates that the method can effectively predict the one-to-one correspondence between the two natural products and various cancer cell lines, and also linked the patient's genomic information to the sensitivity of natural products. In recent years, many natural products have been isolated and purified in the laboratory and have been proved to have some antitumor activity, such as camptothecin, Changchun anthraquinone, maxoquinone, paclitaxel and so on. Products have played a key role in the treatment of a variety of cancers such as melanoma, leukemia, and breast cancer. In addition, more and more new derivatives based on natural product structures have become antitumor candidates. However, it is extremely time-consuming and laborious to screen natural products by experimental methods. Methods to study its structure-activity relationship is a good choice. The traditional methods for studying structure-activity relationships are mostly chemical background researchers based on the basic skeleton of pilot compounds to synthesize a series of analogues and predict their anti-tumor activity according to experience. Using structural information to try to predict the inhibition of a single cancer cell line or a single tissue type. Although many results have been achieved, the problem is far from being well solved. In order to obtain a comprehensive analysis, we intend to use a new approach based on chemical structure and genomic information. A simultaneous detection of the sensitivity of several known cancer cell lines to hundreds of natural products. We first established a machine learning method to predict the response of cancer cell lines to natural products by using the gene expression data of the cancer cell lines and the chemical descriptors of the natural product structure. The experimental results of the training set and test set have proved that Our approach can be more satisfactory in predicting the sensitivity of hundreds of cancer cell lines. It also demonstrates the combination of structural features and gene expression characteristics, which has an important role in determining the antitumor activity of natural products, the project's prediction of drug reactions and the discovery of new natural sources. (2) study on the immunomodulatory activity of three terpene saponins, three terpenoid saponins are considered to be a series of bioactive compounds, which are produced by plants to impede the invasion of pathogenic bacteria and herbivorous animals. "Saponins" here refer to a class of glycosides with a glycoside ligand and a covalent binding of saponins. Natural compounds in one or more sugar parts. Most known three terpenoid saponins belong to the secondary metabolites of plant origin, although a few of the saponins are found in marine animals, such as sea cucumbers and starfish. The ability to synthesize three terpenoid saponins is widely distributed in plants of the quilt gate, whether dicotyledonous or single. Cotyledon. The study of three terpenoid saponins from natural sources has made considerable progress, usually based on their glycoside skeleton structure, such as oleanane type, uranane type, lupane type, lehpane type, ring bromelane type, calamane type, lanolin sterane type, damanane type, cucurbanane type and sea cucumber, and so on. Three terpenes. Biological and pharmacological activities of saponins have recently been confirmed in many studies, such as antiallergic reaction, anti atherosclerosis, antithrombotic, antithrombotic, antidiabetic, antidiabetic, contraceptive, antifungal, anti inflammatory, anti Leishmania, antimalarial, anti obesity, anti proliferation, treatment of psoriasis, antispasm, antiviral, cytotoxicity, antitumor, detoxification, antidote, antidote, and gastric preservation. Protection, hemolysis, liver protection, immunomodulation, anti enzyme, anti osteoporosis, insecticide, insulin like, membrane porous, snail, neuroprotection, anti endothelial cell dysfunction and snake venom antidote and so on. Three terpenoid saponins are active components in some Chinese medicine and have higher pharmacological properties and are obtained in the field of drug development. Researchers have paid more and more attention. So a lot of work has been put into the study of the mechanism of three terpenoid saponins and their industrialization potential. Although the ability to produce three terpenoid saponins in widely distributed plants, the understanding of its structure-activity relationship is still not fully elucidated in any kind of plant. In our work, we focused on the study of the immunomodulatory activity of three terpenoid saponins and developed a prediction model using their chemical characteristics and machine learning algorithms. The data set required for the establishment of the model was manually retrieved from existing literature. The machine learning model was established for the first time to predict the immunomodulatory activity of three terpenoid saponins. The method in this study may be helpful to the research and understanding of the structure-activity relationship of three terpenoid saponins. The results in this study will help researchers to predict the activity of saponins and reveal the mechanism of their pharmacological effects.
【學(xué)位授予單位】：安徽大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R96

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本文編號：2172397