本文選題：種族差異 + 麥考酚酸　； 參考：《復旦大學》2014年碩士論文

【摘要】：嗎替麥考酚酯(MMF,商品名：Cellcept(?),驍悉(?))是免疫抑制劑麥考酚酸(MPA)的嗎啉代乙酯類衍生物,臨床上廣泛應用于預防器官移植術后的排異反應。MMF口服后在血漿酯酶的作用下迅速水解成活性代謝產物MPA,后者在葡糖醛酸轉移酶的作用下轉化為無活性的7-O-葡萄糖醛酸結合物(MPAG),MPAG可經(jīng)膽汁分泌進入小腸,在腸道中經(jīng)微生物的作用,降解為MPA重新吸收進入體循環(huán),形成腸肝循環(huán)(EHC)。臨床上,在中國及其他亞洲人群中(泰國、中國香港、韓國及新加坡等)MMF通常以1.0-1.5 g·d-1的給藥劑量與鈣調磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素和他克莫司)及糖皮質激素合用于腎移植患者術后預防免疫排斥反應[1-5]。而白種人中的給藥劑量為2.0 g·d-。目前尚無臨床試驗對MMF在中國人和白種人中的藥動學特征進行種族差異研究。本研究通過建立MPA及MPAG的群體藥動學模型,對中國和白種健康受試者MPA及MPAG藥動學的種族差異進行研究；同時對影響其藥動學行為的生理因素進行考察。本研究收集了8項臨床試驗的藥動學資料作為建模數(shù)據(jù)。其中5項研究的受試者為中國健康志愿者,3項研究的受試者為白種健康志愿者。對各試驗中受試者的試驗信息,包括給藥劑量、采樣時間、MPA及MPAG的血藥濃度、進食時間以及人口統(tǒng)計學資料等進行提取并構建數(shù)據(jù)集。依據(jù)EHC的生理學特征,采用非線性混合效應模型法(NONMEM)對MPA及MPAG的藥動學數(shù)據(jù)同時進行藥動學模型擬合。個體間變異采用指數(shù)模型,以個體間變異和殘差變異有交互作用的一級條件算法(FOCE-I)估算群體藥動學參數(shù),同時定量考察種族、體重、肌酐清除率等生理指標對藥動學參數(shù)的影響。通過繪制擬合優(yōu)度圖(GOF)、直觀預測檢驗(VPC)、正態(tài)分布預測誤差(NPDE)及交叉驗證等內部評價法對模型的可靠性、穩(wěn)定性和預測能力進行評價。另收集已發(fā)表文獻的藥動學數(shù)據(jù)構建外部驗證數(shù)據(jù)集,對模型進行外部評價。共納入8項臨床研究132例健康志愿者(中國漢族80例,白種人52例)的3060個血藥濃度數(shù)據(jù),其中MPA血藥濃度數(shù)為1810個,MPAG血藥濃度數(shù)為1250個。中國人和白種人的體重、年齡、體表面積、體重指數(shù)及肌酐清除率均具有統(tǒng)計學差異(P0.01)。結構模型采用鏈式模型(見下圖),共包括5個房室：腸道室,膽囊室,MPA中央室,MPA周邊室及MPAG中央室；吸收模型采用漸進吸收模型擬合最優(yōu),中間轉運房室的數(shù)量N為19.2,平均轉運時間為0.190 h。該模型可較好地擬合MPA和MPAG在體內的經(jīng)時過程,反映EHC的多峰藥動學特征。協(xié)變量篩選結果顯示,體重對MPA清除率(CL/FMPA),中央室分布容積(V2/F),房室間清除率(Q/F),MPAG的清除率(CL/FMPAG)及中央室分布容積(V4/F)有影響。種族對CL/FMPA G和V4/F有影響。CL/FMPAG在70kg的中國和白種健康志愿者中分別為1.36L·h-1、CL/FMPA的群體典型值為11.5L·h-1。CL/FMPA和CL/FMPAG群體藥動學公式分別為：式中,WT：體重,單位(kg)；RACE：種族,中國健康志愿者RACE取值為1,白種健康志愿者RACE取值為1.40。此外,白種人中MPAG的V4/F為中國人的1.43倍。VPC結果提示模型對于血藥濃度的經(jīng)時過程預測效果良好；中國人、白種人的MPA及MPAG各時間點血藥濃度基本落在模擬數(shù)據(jù)90%預測區(qū)間范圍之內,表示模型具有較強的預測能力；交叉驗證結果與完整數(shù)據(jù)集的結果相近；NPDE結果顯示模型的預測能力較佳。外部驗證采用已發(fā)表的文獻數(shù)據(jù),共納入25篇文獻418個濃度數(shù)據(jù),其中MPA血藥濃度324個,MPAG血藥濃度94個,模型預測結果顯示：MPA和MPAG的預測誤差中位數(shù)(MDPE)分別為-8.1%、-0.2%,MPA和MPAG的絕對預測誤差中位數(shù)(MDAE)分別為15.8%、7.3%。最終模型的穩(wěn)定性、可靠性和預測能力均較好。本研究顯示MPAG在白種人中的CL/F大于中國人,而兩人群MPA的藥動學參數(shù)無顯著差異。另體重對MPA和MPAG藥動學參數(shù)均有影響。模型的內部和外部評價方法均顯示模型結果準確可靠。
[Abstract]:Mycophenolate mofetil ( MPA ) , which is a derivative of mycophenolate mofetil ( MPA ) , is widely used in the prevention of rejection after organ transplantation .
The pharmacokinetic parameters of eight clinical trials were evaluated by using non - linear mixed - effect model method ( NONMEM ) .
The results showed that body weight was 1.36L 路 h - 1.CL / FMPA and CL / FMPAG were 1.36L 路 h - 1.CL / FMPA and CL / FMPAG were 1.36L 路 h - 1.CL / FMPA and CL / FMPAG group respectively .
RACE : race , Chinese healthy volunteers ' RACE value was 1 , and the RACE value of Chinese healthy volunteers was 1.40 . In addition , V4 / F of MPAG in Caucasian was 1.43times that of Chinese people .
The plasma concentrations of MPA and MPAG in Chinese and Caucasian are basically within 90 % of the prediction interval of the simulated data , indicating that the model has strong prediction ability .
The result of the cross validation is similar to the result of the complete data set ;
The results showed that the median ( MDPE ) of MPA and MPAG were - 8.1 % , - 0.2 % , MPA and MPAG were 15.8 % and 7.3 % , respectively .
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R969.1

【參考文獻】

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本文編號：2109804