本文選題：種族差異 + 麥考酚酸��； 參考：《復(fù)旦大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：嗎替麥考酚酯(MMF,商品名：Cellcept(?),驍悉(?))是免疫抑制劑麥考酚酸(MPA)的嗎啉代乙酯類(lèi)衍生物,臨床上廣泛應(yīng)用于預(yù)防器官移植術(shù)后的排異反應(yīng)。MMF口服后在血漿酯酶的作用下迅速水解成活性代謝產(chǎn)物MPA,后者在葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的7-O-葡萄糖醛酸結(jié)合物(MPAG),MPAG可經(jīng)膽汁分泌進(jìn)入小腸,在腸道中經(jīng)微生物的作用,降解為MPA重新吸收進(jìn)入體循環(huán),形成腸肝循環(huán)(EHC)。臨床上,在中國(guó)及其他亞洲人群中(泰國(guó)、中國(guó)香港、韓國(guó)及新加坡等)MMF通常以1.0-1.5 g·d-1的給藥劑量與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素和他克莫司)及糖皮質(zhì)激素合用于腎移植患者術(shù)后預(yù)防免疫排斥反應(yīng)[1-5]。而白種人中的給藥劑量為2.0 g·d-。目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)對(duì)MMF在中國(guó)人和白種人中的藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行種族差異研究。本研究通過(guò)建立MPA及MPAG的群體藥動(dòng)學(xué)模型,對(duì)中國(guó)和白種健康受試者M(jìn)PA及MPAG藥動(dòng)學(xué)的種族差異進(jìn)行研究；同時(shí)對(duì)影響其藥動(dòng)學(xué)行為的生理因素進(jìn)行考察。本研究收集了8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)資料作為建模數(shù)據(jù)。其中5項(xiàng)研究的受試者為中國(guó)健康志愿者,3項(xiàng)研究的受試者為白種健康志愿者。對(duì)各試驗(yàn)中受試者的試驗(yàn)信息,包括給藥劑量、采樣時(shí)間、MPA及MPAG的血藥濃度、進(jìn)食時(shí)間以及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料等進(jìn)行提取并構(gòu)建數(shù)據(jù)集。依據(jù)EHC的生理學(xué)特征,采用非線性混合效應(yīng)模型法(NONMEM)對(duì)MPA及MPAG的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)同時(shí)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)模型擬合。個(gè)體間變異采用指數(shù)模型,以個(gè)體間變異和殘差變異有交互作用的一級(jí)條件算法(FOCE-I)估算群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù),同時(shí)定量考察種族、體重、肌酐清除率等生理指標(biāo)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。通過(guò)繪制擬合優(yōu)度圖(GOF)、直觀預(yù)測(cè)檢驗(yàn)(VPC)、正態(tài)分布預(yù)測(cè)誤差(NPDE)及交叉驗(yàn)證等內(nèi)部評(píng)價(jià)法對(duì)模型的可靠性、穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。另收集已發(fā)表文獻(xiàn)的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集,對(duì)模型進(jìn)行外部評(píng)價(jià)。共納入8項(xiàng)臨床研究132例健康志愿者(中國(guó)漢族80例,白種人52例)的3060個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù),其中MPA血藥濃度數(shù)為1810個(gè),MPAG血藥濃度數(shù)為1250個(gè)。中國(guó)人和白種人的體重、年齡、體表面積、體重指數(shù)及肌酐清除率均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01)。結(jié)構(gòu)模型采用鏈?zhǔn)侥Ｐ?見(jiàn)下圖),共包括5個(gè)房室：腸道室,膽囊室,MPA中央室,MPA周邊室及MPAG中央室；吸收模型采用漸進(jìn)吸收模型擬合最優(yōu),中間轉(zhuǎn)運(yùn)房室的數(shù)量N為19.2,平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間為0.190 h。該模型可較好地?cái)M合MPA和MPAG在體內(nèi)的經(jīng)時(shí)過(guò)程,反映EHC的多峰藥動(dòng)學(xué)特征。協(xié)變量篩選結(jié)果顯示,體重對(duì)MPA清除率(CL/FMPA),中央室分布容積(V2/F),房室間清除率(Q/F),MPAG的清除率(CL/FMPAG)及中央室分布容積(V4/F)有影響。種族對(duì)CL/FMPA G和V4/F有影響。CL/FMPAG在70kg的中國(guó)和白種健康志愿者中分別為1.36L·h-1、CL/FMPA的群體典型值為11.5L·h-1。CL/FMPA和CL/FMPAG群體藥動(dòng)學(xué)公式分別為：式中,WT：體重,單位(kg)；RACE：種族,中國(guó)健康志愿者RACE取值為1,白種健康志愿者RACE取值為1.40。此外,白種人中MPAG的V4/F為中國(guó)人的1.43倍。VPC結(jié)果提示模型對(duì)于血藥濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)程預(yù)測(cè)效果良好；中國(guó)人、白種人的MPA及MPAG各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度基本落在模擬數(shù)據(jù)90%預(yù)測(cè)區(qū)間范圍之內(nèi),表示模型具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力；交叉驗(yàn)證結(jié)果與完整數(shù)據(jù)集的結(jié)果相近；NPDE結(jié)果顯示模型的預(yù)測(cè)能力較佳。外部驗(yàn)證采用已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù),共納入25篇文獻(xiàn)418個(gè)濃度數(shù)據(jù),其中MPA血藥濃度324個(gè),MPAG血藥濃度94個(gè),模型預(yù)測(cè)結(jié)果顯示：MPA和MPAG的預(yù)測(cè)誤差中位數(shù)(MDPE)分別為-8.1%、-0.2%,MPA和MPAG的絕對(duì)預(yù)測(cè)誤差中位數(shù)(MDAE)分別為15.8%、7.3%。最終模型的穩(wěn)定性、可靠性和預(yù)測(cè)能力均較好。本研究顯示MPAG在白種人中的CL/F大于中國(guó)人,而兩人群MPA的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著差異。另體重對(duì)MPA和MPAG藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均有影響。模型的內(nèi)部和外部評(píng)價(jià)方法均顯示模型結(jié)果準(zhǔn)確可靠。
[Abstract]:Mycophenolate mofetil ( MPA ) , which is a derivative of mycophenolate mofetil ( MPA ) , is widely used in the prevention of rejection after organ transplantation .
The pharmacokinetic parameters of eight clinical trials were evaluated by using non - linear mixed - effect model method ( NONMEM ) .
The results showed that body weight was 1.36L 路 h - 1.CL / FMPA and CL / FMPAG were 1.36L 路 h - 1.CL / FMPA and CL / FMPAG were 1.36L 路 h - 1.CL / FMPA and CL / FMPAG group respectively .
RACE : race , Chinese healthy volunteers ' RACE value was 1 , and the RACE value of Chinese healthy volunteers was 1.40 . In addition , V4 / F of MPAG in Caucasian was 1.43times that of Chinese people .
The plasma concentrations of MPA and MPAG in Chinese and Caucasian are basically within 90 % of the prediction interval of the simulated data , indicating that the model has strong prediction ability .
The result of the cross validation is similar to the result of the complete data set ;
The results showed that the median ( MDPE ) of MPA and MPAG were - 8.1 % , - 0.2 % , MPA and MPAG were 15.8 % and 7.3 % , respectively .
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R969.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2109804