本文選題：海洋真菌 + 抗甲型流感病毒��； 參考：《中國海洋大學》2015年博士論文

【摘要】：海洋真菌次級代謝產物已成為天然產物研究的熱點領域,是尋找新型藥物先導化合物的重要資源。生物活性化合物的分離解析和化合物的立體構型問題是天然產物研究的兩個重要方面。本論文研究內容主要分為兩個部分：一是從海洋來源真菌次級代謝產物中尋找抗甲型H1N1流感病毒活性化合物的研究；二是利用量子化學ECD計算確定結構新穎的復雜天然產物立體構型的研究。抗甲型H1N1流感病毒活性化合物的研究：在實驗室建立的海洋真菌資源庫中選取了48株無細胞毒活性的菌株,采用H1N1病毒感染狗腎上皮細胞(MDCK)模型對其進行了初步活性篩選,然后再通過化學篩選(HPLC-UV-MS)和菌株種屬的排重,最終選取了5株具有較強抗甲型流感活性的菌株作為目標菌株進行活性產物研究。采用最優(yōu)的培養(yǎng)條件分別對5株目標菌株進行大量發(fā)酵,其發(fā)酵產物應用現有的各種常規(guī)分離柱色譜技術進行分離純化得到化合物38個,其中在紅樹林來源的枝孢菌Cladosporium sp.PJX41中分離到化合物15個；在南海海泥來源產黃青霉Penicillin chrysogenum PJX17中分分離到化合物4個；在西沙海綿真菌Paraphaeosphaeria sp. PJXM5中分離到化合物6個；在另外兩株海泥來源真菌Penicillium crustosum PJXJ23和Aspergillus fumigatus PJXZ72中共分離到化合物13個。運用常規(guī)的核磁共振波譜,X-Ray單晶衍射和量子化學ECD計算方法確定了38個化合物的化學結構和立體構型。其中.新化合物10個,結構類型包括6個新穎的吲哚喹唑啉酮類生物堿(1-5,15),2個具有新骨架類型的聚酮類化合物(16-17),2個新穎的四氫萘酮類化合物(20,22)；1個新的天然生物堿化合物(12)；首次確定了3個結構復雜的吲哚喹唑啉酮生物堿(6-8)和1個四氫萘酮類化合物(21)的絕對構型。其它的已知化合物結構類型包括：吲哚喹唑啉酮生物堿類化合物9個(6-14),聚酮類sorbicillin化合物2個(18-19),萘類palmarumycins化合物3個(23-25),二酮哌嗪類化合物10個(26-35),芳基喹啉viridicatin類化合物3個(36-38)。采用H1N1病毒感染狗腎上皮細胞(MDCK)模型,評價了化合物1-22的抗流感病毒活性,發(fā)現了18個活性化合物,其中有8個結構新穎的化合物(2b,5,7-9,11,16,20)顯示出強效的抗甲型H1N1流感病毒活性(活性結果與陽性藥利巴韋林相當)。首次發(fā)現具有顯著的抗H1N1甲型流感病毒活性的吲哚喹唑啉酮生物堿、異源多環(huán)sorbicillin類和四氫萘酮類化合物。量子化學ECD計算確定結構新穎復雜天然產物的立體構型：海洋微生物次級代謝產物結構多樣,活性獨特,是發(fā)現藥物先導化合物的重要來源。但是海洋天然產物具有結構復雜,含量少,一般含有多個手性中性,在結構確定,尤其是立體構型確定方面存在較大的困難。近年來,采用圓二色譜(CD)與現代量子化學計算相結合,準確鑒定有機手性小分子絕對構型的新技術在理論和實踐上取得了重大的突破,迅速成為解決這一難題的有效手段。但該技術目前在國內天然產物研究組還沒有廣泛的應用。本人利用掌握的量子化學ECD計算技術解決海洋天然產物復雜結構的絕對構型問題,確定了本課題組在海洋真菌中分離到的結構復雜的新穎生物堿,萜類,sorbicillin,桔霉素類,螺環(huán)類化合物的立體構型,解決了本課題組分離到的部分結構復雜天然產物利用常規(guī)核磁和化學方法難以確定絕對構型的問題。綜上,本文采用活性-化學-生物遺傳種屬篩選相結合的篩選模式從實驗室不同生境來源菌株資源庫中選取了5株抗流感病毒活性真菌菌株作為研究對象：分離并解析了38個化合物,其中新化合物10個,首次發(fā)現了抗甲型H1N1流感病毒活性的喹唑啉酮生物堿、異源sorbicillin和四氫萘酮類化合物。本文為篩選抗流感病毒活性新化合物提供了菌株資源,為尋找新型抗流感病毒先導化合物提供了化合物模板。此外還運用建立的量子化學ECD計算平臺,確定了19個結構新穎的海洋微生物次級代謝產物的絕對構型,解決了部分海洋天然產物利用常規(guī)方法難以確定絕對構型的問題。
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【學位授予單位】：中國海洋大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R915

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1 楊燁;王e，

本文編號：2080424