本文選題：海洋真菌 + 抗甲型流感病毒��； 參考：《中國海洋大學》2015年博士論文

【摘要】：海洋真菌次級代謝產(chǎn)物已成為天然產(chǎn)物研究的熱點領域,是尋找新型藥物先導化合物的重要資源。生物活性化合物的分離解析和化合物的立體構(gòu)型問題是天然產(chǎn)物研究的兩個重要方面。本論文研究內(nèi)容主要分為兩個部分：一是從海洋來源真菌次級代謝產(chǎn)物中尋找抗甲型H1N1流感病毒活性化合物的研究；二是利用量子化學ECD計算確定結(jié)構(gòu)新穎的復雜天然產(chǎn)物立體構(gòu)型的研究。抗甲型H1N1流感病毒活性化合物的研究：在實驗室建立的海洋真菌資源庫中選取了48株無細胞毒活性的菌株,采用H1N1病毒感染狗腎上皮細胞(MDCK)模型對其進行了初步活性篩選,然后再通過化學篩選(HPLC-UV-MS)和菌株種屬的排重,最終選取了5株具有較強抗甲型流感活性的菌株作為目標菌株進行活性產(chǎn)物研究。采用最優(yōu)的培養(yǎng)條件分別對5株目標菌株進行大量發(fā)酵,其發(fā)酵產(chǎn)物應用現(xiàn)有的各種常規(guī)分離柱色譜技術(shù)進行分離純化得到化合物38個,其中在紅樹林來源的枝孢菌Cladosporium sp.PJX41中分離到化合物15個；在南海海泥來源產(chǎn)黃青霉Penicillin chrysogenum PJX17中分分離到化合物4個；在西沙海綿真菌Paraphaeosphaeria sp. PJXM5中分離到化合物6個；在另外兩株海泥來源真菌Penicillium crustosum PJXJ23和Aspergillus fumigatus PJXZ72中共分離到化合物13個。運用常規(guī)的核磁共振波譜,X-Ray單晶衍射和量子化學ECD計算方法確定了38個化合物的化學結(jié)構(gòu)和立體構(gòu)型。其中.新化合物10個,結(jié)構(gòu)類型包括6個新穎的吲哚喹唑啉酮類生物堿(1-5,15),2個具有新骨架類型的聚酮類化合物(16-17),2個新穎的四氫萘酮類化合物(20,22)；1個新的天然生物堿化合物(12)；首次確定了3個結(jié)構(gòu)復雜的吲哚喹唑啉酮生物堿(6-8)和1個四氫萘酮類化合物(21)的絕對構(gòu)型。其它的已知化合物結(jié)構(gòu)類型包括：吲哚喹唑啉酮生物堿類化合物9個(6-14),聚酮類sorbicillin化合物2個(18-19),萘類palmarumycins化合物3個(23-25),二酮哌嗪類化合物10個(26-35),芳基喹啉viridicatin類化合物3個(36-38)。采用H1N1病毒感染狗腎上皮細胞(MDCK)模型,評價了化合物1-22的抗流感病毒活性,發(fā)現(xiàn)了18個活性化合物,其中有8個結(jié)構(gòu)新穎的化合物(2b,5,7-9,11,16,20)顯示出強效的抗甲型H1N1流感病毒活性(活性結(jié)果與陽性藥利巴韋林相當)。首次發(fā)現(xiàn)具有顯著的抗H1N1甲型流感病毒活性的吲哚喹唑啉酮生物堿、異源多環(huán)sorbicillin類和四氫萘酮類化合物。量子化學ECD計算確定結(jié)構(gòu)新穎復雜天然產(chǎn)物的立體構(gòu)型：海洋微生物次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣,活性獨特,是發(fā)現(xiàn)藥物先導化合物的重要來源。但是海洋天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)復雜,含量少,一般含有多個手性中性,在結(jié)構(gòu)確定,尤其是立體構(gòu)型確定方面存在較大的困難。近年來,采用圓二色譜(CD)與現(xiàn)代量子化學計算相結(jié)合,準確鑒定有機手性小分子絕對構(gòu)型的新技術(shù)在理論和實踐上取得了重大的突破,迅速成為解決這一難題的有效手段。但該技術(shù)目前在國內(nèi)天然產(chǎn)物研究組還沒有廣泛的應用。本人利用掌握的量子化學ECD計算技術(shù)解決海洋天然產(chǎn)物復雜結(jié)構(gòu)的絕對構(gòu)型問題,確定了本課題組在海洋真菌中分離到的結(jié)構(gòu)復雜的新穎生物堿,萜類,sorbicillin,桔霉素類,螺環(huán)類化合物的立體構(gòu)型,解決了本課題組分離到的部分結(jié)構(gòu)復雜天然產(chǎn)物利用常規(guī)核磁和化學方法難以確定絕對構(gòu)型的問題。綜上,本文采用活性-化學-生物遺傳種屬篩選相結(jié)合的篩選模式從實驗室不同生境來源菌株資源庫中選取了5株抗流感病毒活性真菌菌株作為研究對象：分離并解析了38個化合物,其中新化合物10個,首次發(fā)現(xiàn)了抗甲型H1N1流感病毒活性的喹唑啉酮生物堿、異源sorbicillin和四氫萘酮類化合物。本文為篩選抗流感病毒活性新化合物提供了菌株資源,為尋找新型抗流感病毒先導化合物提供了化合物模板。此外還運用建立的量子化學ECD計算平臺,確定了19個結(jié)構(gòu)新穎的海洋微生物次級代謝產(chǎn)物的絕對構(gòu)型,解決了部分海洋天然產(chǎn)物利用常規(guī)方法難以確定絕對構(gòu)型的問題。
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【學位授予單位】：中國海洋大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R915

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1 楊燁;王e，

本文編號：2080424