本文關鍵詞：潰瘍性結腸炎大鼠肺損傷細胞凋亡機制及中藥單體干預作用機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《南開大學》 2013年

結腸癌候選糖蛋白生物標志物的鑒定及驗證和新型娃兒藤堿衍生物NK-007在腸炎模型中的作用及機制探討

李陽光  

【摘要】：結腸癌是一個重要的世界性的公共衛(wèi)生問題,新的腫瘤生物標志物將有助于提高結腸癌病人在疾病的早期發(fā)現(xiàn)、預后或監(jiān)視。本研究主要是評估結腸癌患者組織的糖蛋白質譜,以期發(fā)現(xiàn)潛在的糖蛋白生物標志物。我們首先使用凝集素芯片比較結腸癌組織和對應的正常組織蛋白之間糖鏈表達譜。結果表明與正常組織相比,結腸癌組織中有著廣泛的糖基化的表達,并且糖基化的強度較高。為了驗證芯片的結果,我們使用了凝集素組織化學的方法。我們的結果發(fā)現(xiàn)馬鈴薯凝集素(STL)所結合的N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)的水平在結腸癌中升高,這與凝集素芯片的結果一致。為了進一步探究N-乙酰氨基葡萄糖所結合的糖蛋白究竟是何種,我們首先使用凝集素親和的方法,利用磁珠為載體分離富集能與凝集素STL特異性結合的糖蛋白/糖肽,洗脫后用于液相色譜和質譜進行蛋白的分析和鑒定。通過蛋白質組學定量分析,我們確定了72個具有高可信度的蛋白質。這些蛋白質當中,有17個特異性的在結腸癌組織中檢測到,14個蛋白在腫瘤組織中顯著上調。隨后,我們選取兩個僅在癌組織中表達或在癌組織中上調的蛋白進行進一步的驗證,它們分別為Annexin A1和HSP90β。首先我們通過免疫沉淀加上凝集素印跡的方法用于驗證Annexin A1和HSP90β是否是N-乙酰氨基葡萄糖化的,以及它們的糖基化水平在結腸癌和癌旁組織中的表達情況。我們的結果證實這兩個蛋白都是N-乙酰氨基葡萄糖化的,并且糖基化的水平在結腸癌組織中有著較高的表達,這與質譜的結果一致。隨后我們利用免疫印跡和免疫組化的方法進一步確定Annexin A1和HSP90β其本身在結腸癌和癌旁的表達情況。結果顯示與正常組織相比,Annexin A1和HSP90β自身的蛋白表達水平在結腸癌中也較高。我們的結論是,Annexin A1和HSP90β其自身的蛋白表達水平以及N-乙酰氨基葡萄糖化的水平在結腸癌中都有著過高的表達,其腫瘤特異性的糖鏈模式可以作為區(qū)分結腸癌癌癥患者與健康人的候選生物標志物。 腸炎相關癌癥(CAC)是結腸癌的一種類型,在臨床檢測時伴有炎癥性腸病(IBD)。研究表明IBD是誘發(fā)CAC的因素之一,能夠有效地預防和治療IBD成為預防腸癌的有效手段之一。在這項研究中,我們合成(±)-tylophorine malate (NK-007), tylophorine (DCB3503)衍生物,并探討了它在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎模型和乙酸誘導腸炎模型中的體內抗炎效果。根據(jù)疾病活動指數(shù)(DAD和大體腸損傷程度參數(shù),結果顯示NK-007可以顯著抑制腸炎。為了探討NK-007的作用機制,我們研究了NK-007對由LPS刺激的小鼠骨髓來源的細胞以及單核細胞/巨噬細胞株RAW264.7中腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生的影響。對于這兩種類型的天然免疫細胞,NK-007表現(xiàn)出有效的抑制TNF-α的效果,另外還降低了IL-12在BMDCs中的表達。此外,NK-007處理的Raw264.7細胞還可以降低NF-κB的磷酸化,這有可能解釋了NK-007在實驗性腸炎中的保護性免疫調節(jié)作用。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：南開大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R735.35
【目錄】：

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