本文選題：華法林 + CYP2C9�。� 參考：《中南大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：華法林是臨床上最常用的香豆素類口服抗凝藥,主要用預(yù)防和治療多種血管栓塞性疾病。華法林通過抑制維生素K循環(huán)產(chǎn)生藥理作用,在體內(nèi)主要由細(xì)胞色素P450酶羥基化代謝后經(jīng)腎臟排出體外。華法林臨床應(yīng)用特點(diǎn)是治療窗窄、不良反應(yīng)嚴(yán)重、個(gè)體差異大等,影響華法林個(gè)體差異的因素很多,遺傳變異是導(dǎo)致劑量個(gè)體差異和種族的最主要原因。華法林藥物代謝酶(CYP2C9)和藥物作用靶點(diǎn)(VKOR1)基因多態(tài)性是影響華法林劑量個(gè)體差異的主要遺傳因素,這兩個(gè)基因突變最多可解釋華法林劑量個(gè)體差異40%。 美國(guó)FDA在華法林藥物使用說明書上提示患者在服用華法林之前需要檢測(cè)CYP2C9和VKORC1的基因型,根據(jù)基因型對(duì)患者的初始劑量進(jìn)行預(yù)測(cè),以縮短患者達(dá)到穩(wěn)定劑量的時(shí)間、降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。由于華法林劑量存在較大的種族差異,中國(guó)人群和高加索人、非洲人等人群間劑量相差較大,因此我們希望通過大樣本回顧性的臨床研究,建立一個(gè)適合中國(guó)人群的華法林藥物基因組學(xué)用藥模型。 由于已知遺傳因素對(duì)華法林劑量個(gè)體差異的解釋能力有限,而且現(xiàn)有模型對(duì)于高劑量和低劑量患者的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度低,因此本研究希望在中國(guó)人群中使用目標(biāo)區(qū)域捕獲測(cè)序的方法研究除CYP2C9*3和VKORC1-1639變異外,其他變異與華法林穩(wěn)定劑量的關(guān)系。同時(shí)開發(fā)適合高劑量和低劑量人群的華法林劑量模型,減少這些高危人群不良反應(yīng)發(fā)生率。 本課題主要研究結(jié)果如下： 1、本研究建立了一個(gè)新的華法林藥物基因組學(xué)劑量預(yù)測(cè)模型,該模型可以解釋華法林劑量個(gè)體差異的36.1%,模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為56.2%,其中對(duì)于劑量在1.88-4mg/天患者的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為68%。 2、本研究通過對(duì)極端劑量樣本進(jìn)行二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)了一些新的與華法林劑量相關(guān)的變異。使用數(shù)據(jù)挖掘的方法發(fā)現(xiàn)利用五種常見分類模型可以很好的將高劑量患者和低劑量患者區(qū)分開,預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度大于60%。
[Abstract]:Warfarin is the most commonly used oral anticoagulant of coumarins, which is mainly used to prevent and treat many vascular embolism diseases. Warfarin exerts pharmacological effect by inhibiting vitamin K cycle, which is mainly metabolized by cytochrome P450 enzyme hydroxylation in vivo and discharged from the kidney through the kidney. Warfarin clinical application is characterized by narrow therapeutic window, severe adverse reactions and large individual differences. There are many factors affecting warfarin individual differences. Genetic variation is the main cause of dose individual difference and race. The polymorphism of warfarin drug metabolizing enzyme (CYP2C9) and drug action target (VKOR1) gene is the main genetic factor affecting the individual difference of warfarin dose. The mutation of these two genes can explain the 40th difference of warfarin dose. The FDA indicated in the warfarin drug instruction that patients need to test the genotypes of CYP2C9 and VKORC1 before taking warfarin, and predict the initial dose of the patients according to the genotypes, so as to shorten the time for patients to reach stable doses. Reduce the incidence of adverse reactions. Due to the large ethnic differences in warfarin doses and the large differences in doses between Chinese and Caucasian and African populations, we hope that through a large sample of retrospective clinical studies, A drug genomics model of warfarin was established for Chinese population. Due to the limited ability of known genetic factors to explain individual differences in warfarin doses and the low accuracy of existing models in predicting high and low doses of warfarin, So we hope to use the method of target region capture and sequencing in Chinese population to study the relationship between the variation and the stable dose of warfarin except CYP2C9F3 and VKORC1-1639. At the same time, a warfarin dose model suitable for high dose and low dose population was developed to reduce the incidence of adverse reactions in these high-risk populations. The main results of this study are as follows: 1. A new dose prediction model for warfarin pharmacogenomics was established. The model can explain the individual difference of warfarin dose 36.1. The prediction accuracy of the model is 56.2, in which the prediction accuracy for patients with the dose on 1.88-4mg/ day is 68.2. In this study, the extreme dose samples were sequenced through the second generation. Some new variations related to warfarin dose are presented. By using data mining method, five common classification models can be used to distinguish high-dose patients from low-dose patients, and the prediction accuracy is more than 60%.
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R96

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2056972