本文選題：AMPK + GY3��； 參考：《貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院》2014年博士論文

【摘要】：目的2型糖尿病和代謝紊亂綜合征越來越危害人類的健康,因此迫切需要研發(fā)能改善胰島素抵抗和高糖血癥的藥物。然而,尋找與糖尿病相關(guān)的作用靶點(diǎn)是近年來糖尿病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是一系列蛋白激酶中的關(guān)鍵部分,同時(shí)參與機(jī)體糖代謝、脂代謝、蛋白代謝、心血管等多個(gè)方面的調(diào)控,并且在能量的感應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用。所以,合成能夠激動(dòng)AMPK靶點(diǎn)的新型化合物將是開發(fā)抗2型糖尿病藥物的重要研究方向。方法項(xiàng)目組在前期研究工作中發(fā)現(xiàn)化合物GY3、ZG05等具有較好的胰島增敏活性,通過計(jì)算機(jī)藥物輔助設(shè)計(jì)中的三雛模擬對(duì)接及打分,藥效團(tuán)模型綜合對(duì)具有一定胰島素增敏活性的化合物進(jìn)行了優(yōu)化設(shè)計(jì)。本論文以GY3、ZG05為先導(dǎo)化合物主要進(jìn)行了以下兩方面的研究工作：1.①對(duì)GY3中吲哚環(huán)1-位的酰胺鍵進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,共設(shè)計(jì)了7個(gè)化合物。②在吲哚2,3-位雙鍵還原的基礎(chǔ)上,對(duì)1位進(jìn)行改造,設(shè)計(jì)1個(gè)化合物。③在吲哚3-位碳鏈延長(zhǎng)為丁酸的基礎(chǔ)上,對(duì)1-位的酰胺鍵進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,共設(shè)計(jì)了5個(gè)化合物。④在吲哚2,3-位雙鍵還原的基礎(chǔ)上對(duì)3位的羧酸進(jìn)行改造,共設(shè)計(jì)了17個(gè)化合物。2.對(duì)合成出的化合物進(jìn)行HepG2細(xì)胞葡萄糖消耗實(shí)驗(yàn),測(cè)試化合物是否具備體外胰島素增敏活性。3.對(duì)合成出的化合物的三維空間構(gòu)型與抗2型糖尿病的靶點(diǎn)AMPK受體進(jìn)行對(duì)接。結(jié)果通過上述研究工作,本論文主要設(shè)計(jì)了4條研究路線,合成出了30個(gè)化合物,經(jīng)SciFinder檢索均為首次合成。結(jié)論通過配體受體的相互作用模式圖可知,作為AMPK的激動(dòng)劑,GY3及其衍生物與受體的相互作用主要集中在結(jié)合口袋中的氨基酸Lys45、Asn67、Cys130、Arg138、 Leu140、Lys141、Ile155這些結(jié)合位點(diǎn)上面,氫鍵作用主要產(chǎn)生于配體分子中的羧基和苯環(huán),疏水作用則主要產(chǎn)生于吲哚環(huán)以及吲哚環(huán)上的甲基�？赡転橐院笱芯块_發(fā)基于AMPK靶點(diǎn)的抗2型糖尿病藥物提供一定的理論指導(dǎo)。
[Abstract]:Objective Type 2 diabetes mellitus and metabolic disorder syndrome are more and more harmful to human health, so it is urgent to develop drugs to improve insulin resistance and hyperglycemia. However, searching for targets related to diabetes is a hot topic in recent years. Adenylate activated protein kinase AMP-activated protein kinase (AMPK) is a key part of a series of protein kinases, which is involved in glucose metabolism and lipid metabolism. Protein metabolism, cardiovascular and other aspects of regulation, and play a key role in energy sensing. Therefore, the synthesis of novel compounds that can excite AMPK targets will be an important research direction in the development of anti-diabetic drugs. Methods in the previous research work, the project group found that the compound GY3OZG05 had better islet sensitizing activity. The pharmacophore model was used to optimize the design of compounds with certain insulin sensitizing activity. In this thesis, the structure of indole-ring 1-site amide bond in GY3 was modified by using GY3OZG05 as the leading compound. Seven compounds .2 were designed on the basis of the reduction of indole _ 2o _ 3-position double bond. One site was modified, and a compound .3 was designed to reconstruct the 1-site amide bond on the basis of the extension of the indole-3-site carbon chain to butyric acid. A total of 5 compounds were designed to modify the 3-position carboxylic acid on the basis of indole 2o 3-site double bond reduction, and a total of 17 compounds .2. were designed. The glucose consumption of the synthesized compounds in HepG2 cells was tested to determine whether the compounds had insulin sensitizing activity in vitro. 3. The three-dimensional spatial configuration of the synthesized compounds was linked to AMPK receptor, a target of anti-type 2 diabetes mellitus. Results through the above research work, four main research routes were designed and 30 compounds were synthesized, which were all synthesized for the first time by SciFinder. Conclusion the interaction pattern of ligand receptor shows that the interaction between GY3 and its derivatives as agonist of AMPK is mainly located at the binding sites of amino acids Lys 45, Asn 67, Cys 130, Arg138, Leu140, Lys141 and Ile155 in the binding pocket. Hydrogen bonds are mainly produced by carboxyl groups and benzene rings in ligand molecules, while hydrophobic interactions mainly occur in indole ring and methyl group on indole ring. It may provide some theoretical guidance for the future research and development of anti-type 2 diabetes drugs based on AMPK targets.
【學(xué)位授予單位】：貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R91

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本文編號(hào)：2028935