發(fā)布時間：2018-05-30 23:07

  本文選題：c-Met + LY2801653��； 參考：《中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院》2016年碩士論文

【摘要】：腫瘤是指機體在各種致瘤因素作用下,局部組織的細胞在其基因水平上失去對生長的正常調(diào)控而導致異常增生與分化而形成的贅生物。目前,全球惡性新發(fā)惡性腫瘤發(fā)病率為187.83/10萬,我國的發(fā)病率為264.85/10萬,高出世標率近20%,每年新發(fā)惡性腫瘤病例約為360萬例;全球惡性腫瘤每年死亡率為111.25/10萬,我國死亡率為161.49/10萬,高出世標率近50%,每年死亡病例約為220萬例。因此,惡性腫瘤是發(fā)病率高、死亡率高的疾病,已取代心腦血管疾病成為危害人民生命安全的頭號殺手。腫瘤轉移是腫瘤惡化、難以有效治療和最終導致腫瘤病人死亡的主要原因。因此,抗腫瘤轉移靶標的發(fā)現(xiàn)與確證,抗腫瘤轉移藥物的研發(fā)成為當今抗腫瘤藥物研究的重點和熱點,具有極其重要的臨床和經(jīng)濟價值。腫瘤轉移與細胞內(nèi)多條信號通路的異常表達密切相關。C-Met蛋白是由c-Met原癌基因編碼而成的肝細胞生長因子受體(Hepatocyte growth factor receptor,HGFR),具有酪氨酸激酶活性,其被激活后介導多條信號通路,其中主要包括MAPK信號通路、PI3K信號通路、STAT信號通路、核因子κB(Nuclear factor-kappaB,NF-κB)信號通路、Notch信號通路等。這些信號通路在細胞增殖和有絲分裂方面起著重要作用。突變激活MET基因會導致HGF/SF或者MET過度表達,并產(chǎn)生自分泌信號,基因擴增,進而促進腫瘤組織細胞增殖,轉移以及血管生成,基礎和臨床醫(yī)學證明,抑制c-Me基因的過度表達或抑制c-Met蛋白的功能可以有效地抑制腫瘤組織生長和癌細胞的轉移。目前,c-Met蛋白已成為當今抗癌藥物研發(fā)的重要靶標,小分子c-Met蛋白抑制劑更是成為抗癌藥物研發(fā)的熱點。已發(fā)現(xiàn)的c-Met抑制劑大致可以分為2-氨基吡啶類、蒽醌類、3、5-雙取代和3、5、7-三取代喹啉類、2、4-二氨基芳基吡啶類等幾種結構類型,其中代表性藥物克唑替尼已于2011年8月獲準上市,用于非小細胞肺癌(NSCLC,non-small cell lung cancer)的治療�；衔風Y-2801653是禮來公司研發(fā)的又一充滿前景的口服小分子c-Met抑制劑,目前處于臨床II期試驗階段。公布的數(shù)據(jù)顯示,其在非小細胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、乳腺癌和腎癌細胞系中具有良好的抗腫瘤活性,可以有效的抗增殖和抗血管生成。LY-2801653可以有效抑制ROS1融合蛋白活性,其作用強度與XL-184(Cabozantinib)和XL-880(Fretinib)相近,比克唑替尼(Crizotinib)高。體內(nèi)研究中,ly-2801653在劑量為20mg/kg時,對癌細胞的抑制率達到86.5%。ly-2801653與xl-184和xl-880相比的另一個優(yōu)勢是其可以有效的抑制帶有變異株的met和mknk-1/2活性。本文以ly-2801653為陽性藥,結合該類化合物的構效關系分析結果,依據(jù)生物電子等排原理,用吡啶環(huán)替代吡唑環(huán),用丙二酰胺代替吡啶酮增加氫鍵作用,并提高其與酶的結合能力,以此策略設計了第一類目標化合物。此外,根據(jù)同類化合物的構效分析結果,保留吡啶酮側鏈,分別用芐基取代的氮雜吲哚和二甲氧基喹啉替代苯并吡唑,設計第二類和第三類目標化合物。本文對ly-2801653先導物、新設計的三類c-met受體抑制劑進行了合成路線設計、化學合成與結構確證。研究結果歸納總結如下:對文獻報道的ly-2801653合成方法進行優(yōu)化研究,取得了原料易得、安全高效、成本較低、操作簡便、適于工業(yè)化放大制備的陽性藥合成方法。即以對氟苯胺為起始原料,經(jīng)�；�、麥克加成步驟合成中間體1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(2),再以間羥基苯甲醛為起始原料,經(jīng)過溴化、亞胺反應、親核取代合環(huán)、還原反應合成中間體4-((6-溴-1-甲基-1h-吲唑-5-基)氧基)-3-氟苯胺(6),(2)和(6)經(jīng)酰胺縮合反應,得中間體n-(4-((6-溴-1-甲基-1h-吲唑-5-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺(7),該中間體與叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑-1-羧酸叔丁酯通過suzuki反應得到陽性藥ly-2801653。設計并合成了第一類目標化合物。即以間羥基苯甲醛為起始原料,經(jīng)過溴化生成中間體2,4-二溴-5-羥基苯甲醛(tdc-1a),而后與甲基肼硫酸鹽進行亞胺反應得中間體tdc-1a,其在氯化亞銅催化下高溫回流過夜合環(huán),得中間體tdc-1c,以四三苯基膦鈀為催化劑,碳酸銫為堿,在二氧六環(huán)和水的混合溶液中,中間體tdc-1c與3-吡啶硼酸進行suzuki反應,得到中間體5-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1h-吲唑(tdc-1d),用鐵粉還原該中間體后,再與各種羧酸化合物進行酰胺化反應,得到第一類目標化合物。依據(jù)該合成路線,共合成目標化合物11個。設計并合成了第二類目標化合物。即以7-氮雜吲哚為起始原料,經(jīng)mcpba氧化劑將吡啶氮原子氧化,得到n-氧代-7-氮雜吲哚,然后用三氯氧磷氯化,再與溴芐在堿性條件下加熱攪拌過夜,得到中間體1-芐基-4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(tdc-2b),該中間體與對羥基苯胺反應后,再與含羧基官能團的化合物反應,得第二類目標化合物。依據(jù)該合成路線,共合成目標化合物3個。設計并合成了第三類目標化合物。即以4-氯-6,7-二甲氧基喹啉為起始原料,與對羥基苯胺反應,得到化合物4-((6,7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺,該中間體與含羧基官能團化合物反應,得到第三類目標化合物。依據(jù)該合成路線,共合成目標化合物5個。本文合成了陽性化合物LY-2801653和未見文獻報道的新結構目標化合物19個,所有新化合物均經(jīng)過核磁1HNMR和MS譜方法確證結構。對全部目標化合物的c-Met蛋白酶抑制活性進行了初步測定。測試結果顯示:化合物TDC-4-1、TDC-4-12、TDC-4-2、TDC-4-4、TDC-4-24、TDC-4-28、TDC-4-30、TDC-4-34、TDC-4-36、TDC-4-40、TDC-4-44、TDC-4-46、TDC-4-48等十三個化合物IC50在1μM以下,具有一定的c-Met蛋白酶抑制活性;化合物TDC-4-1、TDC-4-2、TDC-4-4、TDC-4-24、TDC-4-48等五個化合物的抑酶活性在100nM以下,具有良好的c-Met蛋白酶抑制活性。TDC-4-1和TDC-4-48的IC50值分別為16.89nM和24.43nM,是活性最好的兩個化合物,但其活性仍小于陽性化合物。初步討論了本文合成c-Met受體抑制劑的構效關系。三類化合物中,第三類目標化合物活性最好,普遍高于第一類目標化合物,第二類目標化合物活性較差,說明目標化合物吡咯N上的氫原子不能被取代,否則活性降低;二甲氧基喹啉顯示更好地與c-Met蛋白形成氫鍵的能力,可提高抑制劑與蛋白的結合作用和抑制活性;側鏈的長度、疏水性對活性有影響,一般短側鏈或疏水側鏈對提高活性有益。
[Abstract]:Tumor metastasis is an important target for research and development of anti - tumor drugs . It has been found that c - Met protein is an important target for research and development of anti - tumor drugs . In this paper , the synthesis route design , chemical synthesis and structure confirmation of 3 - fluoro - 1 - methyl - 1h - indazol - 5 - yl ) oxy ) -3 - fluoroaniline ( 6 ) , ( 2 ) and ( 6 ) were studied .
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5

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