本文選題：抗腫瘤 + 微管蛋白抑制劑��； 參考：《浙江大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：微管是細(xì)胞骨架的主要組成部分,具有維持細(xì)胞形態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞分裂等多種生物學(xué)功能。小分子抑制劑能通過抑制微管蛋白動力學(xué)使細(xì)胞分裂中止于有絲分裂期,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,從而引起腫瘤萎縮或壞死；另外破壞了微管組成的細(xì)胞骨架將導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的裂解,最終導(dǎo)致腫瘤組織發(fā)生出血性壞死。由于微管在腫瘤細(xì)胞分裂增殖和生長發(fā)育過程中具有極其重要的作用,使得微管成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點之一。目前發(fā)現(xiàn)的徽管蛋白三個結(jié)合位點中,由于秋水仙堿位點結(jié)合口袋體積較小,更適合開展結(jié)構(gòu)簡單的小分子抑制劑的研究。本論文以已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗的磺酰胺類化合物E7010和E7070為先導(dǎo)化合物,綜合考慮該類化合物的構(gòu)效關(guān)系及其與微管蛋白秋水仙堿位點的結(jié)合模式,根據(jù)藥物設(shè)計基本原理,對磺酰胺連接鏈兩端的疏水平面環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,同時在磺酰胺連接鏈NH上引入不同取代基,設(shè)計并合成了A、B兩個系列共56個新型小分子磺酰胺類衍生物。體外抗腫瘤活性研究顯示,A系列中含氨基酸酯、酰胺或脲結(jié)構(gòu)的磺酰胺類化合物對A549和HCT116細(xì)胞株顯示了較強的腫瘤抑制活性(IC_(50)=0.06～0.53μM),其中4個化合物優(yōu)于陽性對照E7070的測試活性；B系列中只有2個化合物表現(xiàn)了與陽性對照相近的中等活性水平,其余化合物抗腫瘤活性不甚理想。以上為進(jìn)一步研發(fā)抗腫瘤化合物提供了實驗和理論依據(jù)。
[Abstract]:Microtubule is the main component of cytoskeleton and has many biological functions, such as maintaining cell morphology and promoting cell division. Small molecular inhibitors can inhibit the kinetics of tubulin to stop cell division in the mitotic phase, induce apoptosis, resulting in tumor atrophy or necrosis. In addition, destroying the cytoskeleton of microtubules will lead to the cleavage of vascular endothelial cells and eventually to hemorrhagic necrosis of tumor tissue. Microtubules play an important role in the process of cell division, proliferation, growth and development, so microtubules have become one of the important targets of antitumor drugs. Among the three binding sites, colchicine binding pocket is more suitable for the study of small molecular inhibitors with simple structure. In this paper, the sulfonamide compounds E7010 and E7070, which have entered the phase 鈪，

本文編號：1923343