本文選題：聚乙二醇-聚已內(nèi)酯 + PSMA配體��； 參考：《吉林大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：當(dāng)前國(guó)內(nèi)外對(duì)膠束納米制劑的研究越來(lái)越多，與傳統(tǒng)制劑相比其優(yōu)勢(shì)很多，但由于其不能達(dá)到特定部位實(shí)現(xiàn)藥物的傳遞，使其不能充分發(fā)揮真正的功效，因而存在一定的局限性。主動(dòng)靶向膠束傳遞系統(tǒng)則可在親水表面引入一個(gè)配體，通過(guò)特異性作用結(jié)合到受體上，從而提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，充分發(fā)揮膠束的特點(diǎn)治療癌癥。 本文首先合成一種PSMA的小分子配體（SMLP），并使用質(zhì)譜分析（massspectrometry，Ms）、氫核磁共振（H-nuclear magnetic resonance，1H NMR）技術(shù)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證和表征。SMLP配體能與前列腺特異性膜抗原通過(guò)高效的氫鍵作用結(jié)合，并以PSMA蛋白為受體靶向到前列腺癌細(xì)胞表面。在這個(gè)前提下，我們利用開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)合成了一系列的PCL-mPEG和PCL-PEG-COOH共聚物，并用傅里葉變換紅外光譜（fourier transform infrared spectroscopy，F(xiàn)T-IR）、氫核磁共振、凝膠滲透色譜（gel permeation chromatography，GPC）等分析手段對(duì)共聚物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證與表征。氫核磁共振分析表明PCL-b-PEG共聚物的嵌段比例具有可控性，凝膠滲透色譜分析結(jié)果表明聚合物分子量分布窄(PDI均小于1.2)。最后，用NHS酯活化聚合物PCL-PEG-COOH上的羧基，制備聚合物PCL-PEG-NHS，再將小分子SMLP以生物共軛的方式連接到聚合物PCL-PEG-NHS上，成功地合成了聚合物PCL-PEG-SMLP。并通過(guò)紅外光譜、氫核磁共振對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。 以一系列共聚物PCL-mPEG和PCL-PEG-SMLP為載體材料，以多烯紫杉醇（DTX）為模型藥物，利用薄膜水化輔以超聲分散法進(jìn)行了制備載藥膠束的研究。對(duì)水化時(shí)間、超聲時(shí)間、聚合物疏水嵌段長(zhǎng)度等處方因素進(jìn)行了詳細(xì)的考察與篩選。研究結(jié)果表明：薄膜分散法制備的載藥膠束粒徑在150nm左右，并且粒徑分布較寬；載藥量最高的一組膠束為PCL12k-mPEG5k（8.9±0.7%）和PCL12k-PEG5k-SMLP（9.1±0.5%）。隨后，以DTX為模型藥物，進(jìn)行了透析法制備載藥膠束的研究。隨著疏水鏈段分子量的增加，載藥量也逐漸的增加。最高載藥量的一組膠束DTX-PCL12k-mPEG5k(DTX-PMs1)和DTX-PCL12k-PEG5k-SMLP（DTX-PMs2）載藥量分別為8.2%和8.4%。通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射測(cè)出一系列膠束平均粒徑均小于55nm并且粒徑分布（PDI）均小于0.05，這與透射電鏡圖片得出的結(jié)果一致。透析法與薄膜水化-超聲分散法制備出的膠束相比，在載藥量上差異很小。但透析法制備的膠束平均粒徑更小，粒徑分布更窄，并且制備膠束工藝流程簡(jiǎn)單，而薄膜水化-超聲分散法制備膠束工藝流程相對(duì)復(fù)雜且易受多種因素影響。因而本文選取透析法作為制備膠束的工藝方法。通過(guò)短期載藥穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：與其它載藥膠束相比，DTX-PMs1和DTX-PMs2為載藥穩(wěn)定性最好的一組。以芘熒光探針?lè)▽?duì)一系列聚乙二醇-聚已內(nèi)酯共聚物的臨界聚集濃度進(jìn)行了測(cè)定與比較，結(jié)果表明這些聚合物均具有較強(qiáng)的自組裝趨勢(shì)（CAC在0.1-0.6mg/L），但PMs1和PMs2的CAC值最低，與其它膠束相比具有更高的熱力學(xué)穩(wěn)定性。通過(guò)載藥量、短期穩(wěn)定性評(píng)價(jià)以及CAC值的大小，最終確定DTX-PMs1和DTX-PMs2為一組最優(yōu)化處方。在體外釋放研究中，對(duì)不同pH值釋放介質(zhì)中的DTX-PMs1和DTX-PMs2釋放度進(jìn)行比較。在pH7.4的釋放介質(zhì)中，DTX-PMs1和DTX-PMs2在72h內(nèi)釋放約80%所載的藥物，與Taxotere相比具有良好的緩釋效果；而在pH5.5的釋放介質(zhì)中，DTX-PMs1和DTX-PMs2釋放速率略有加快，這有助于載體在腫瘤細(xì)胞處更快地釋放藥物（酸性環(huán)境）。 在體外的靶向性研究中，在聚合物濃度50-500μg/mL的范圍內(nèi)，空白膠束PMs1（非靶向膠束）和PMs2（靶向膠束）對(duì)LNCaP細(xì)胞無(wú)明顯毒性，，說(shuō)明了膠束具有良好的生物相容性并且SMLP對(duì)細(xì)胞毒的測(cè)定無(wú)干擾。體外細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明：分別將DTX-PMs2與DTX-PMs1在LNCaP細(xì)胞中孵育48h和72h后，兩者的IC50值存在顯著性差異(48h:0.87±0.27vs13.48±1.03μg/mL;72h:0.02±0.008vs1.35±0.54μg/mL)，這說(shuō)明DTX-PMs2在SMLP的牽引下，有效地到達(dá)了作用部位，實(shí)現(xiàn)了靶向治療。為了進(jìn)一步證明載藥膠束DTX-PMs2的靶向性，進(jìn)行了細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明：同樣聚合物濃度的PMs2與PMs1裝載著等量的香豆素-6，在LNCaP中孵育4h后，前者的熒光強(qiáng)度比后者高出5倍。這些研究的結(jié)果均表明基于PEG-PCL-SMLP的新型靶向納米藥物傳遞系統(tǒng)顯示了治療前列腺癌的巨大潛力。
[Abstract]:Compared with the traditional preparation , the invention has the advantages of more and more research on the micelle nano - preparations at home and abroad , and has a certain limitation due to the fact that the invention can not achieve the delivery of the drug at a specific site , so that the invention can not fully play the real efficacy , and therefore , the active targeting micelle delivery system can introduce a ligand on the hydrophilic surface , and bind to the receptor by specific action , thereby improving the drug concentration in the tumor cell and fully exerting the characteristics of the micelle to treat cancer .

A series of PCL - mPEG and PCL - PEG - COOH copolymers were synthesized by means of FT - IR , 1H NMR and gel permeation chromatography .

In this paper , a series of copolymer PCL - mPEG and PCL - PEG - SMLP were used as carrier materials . The preparation of drug - carrying micelle was carried out by means of membrane hydration and ultrasonic dispersion . The results showed that the particle size of carrier micelle prepared by membrane dispersion was about 150 nm , and the particle size distribution was wide .
A series of micelle DTX - PCL12k - mPEG5k ( DTX - PMs1 ) and DTX - PCL12k - PEG5k - SMLP ( DTX - PMs2 ) prepared by dialysis were studied .
However , in the release medium of pH 5.5 , the release rate of DTX - PMs1 and DTX - PMs2 is slightly increased , which contributes to the faster release of the drug ( acidic environment ) at tumor cells .

In vitro targeting study , there was no obvious toxicity of PMs1 ( non - targeted micelle ) and PMs2 ( targeted micelle ) in the range of polymer concentration of 50 - 500 渭g / mL . The results showed that the IC50 values were significantly different ( 48h : 0.87 鹵 0.27 vs 13.48 鹵 1.03 渭g / mL ; 72h : 0.02 鹵 0.008 vs 13.48 鹵 1.03渭g / mL ; 72h : 0.02 鹵 0.008 vs1 . 35 鹵 0.54 渭g / mL ) . The results of these studies showed that the novel targeting nano drug delivery system based on PEG - PCL - SMLP demonstrated the great potential for treating prostate cancer .

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R943

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 吳秋華,張國(guó)林;主鏈含有功能羥基的聚L-谷氨酸-芐酯的合成及表征[J];高分子材料科學(xué)與工程;2004年02期

2 吳秋華;周林堯;張丹;宋溪明;吳抒遙;張國(guó)林;;聚乙二醇單甲醚/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物的微波合成及膠束制備[J];高分子材料科學(xué)與工程;2012年05期

3 全毅;趙春植;韓東漢;高鐘鎬;;藥物透過(guò)血腦屏障靶向傳遞系統(tǒng)的研究[J];國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志;2009年05期

4 諸佳珍;李范珠;;阿霉素自組裝納米粒的制備及其抗腫瘤活性的研究[J];浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào);2013年08期

5 吳進(jìn);王琴;湯雙鳳;顏竹君;;聚苯乙烯-b-聚谷氨酸芐酯剛?cè)崆抖喂簿畚锏暮铣杉捌鋵訝钚蚊部疾靃J];高分子學(xué)報(bào);2013年09期

6 郭燕麗;范校周;;超聲分子影像學(xué):現(xiàn)狀與將來(lái)[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2014年01期

7 李紅霞;吳莉莉;宋佳;張業(yè)旺;;聚合物膠束在藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用[J];材料導(dǎo)報(bào);2013年13期

8 朱棟;雷宇;;pH調(diào)控納米材料對(duì)藥物釋放的研究進(jìn)展[J];廣東化工;2013年20期

9 Jun-jun Wang;Sheng-wu Huang;;Research Progress on Novel Carrier-modified Methods and Evaluation of Active Targeting Antitumor Preparation[J];Chinese Herbal Medicines;2014年01期

10 王巖;王笑英;呂言云;許文彬;郭軼;徐力;;共同裝載吳茱萸堿和Fe_3O_4納米粒子的磁性藥物載體的制備[J];高等學(xué)�；瘜W(xué)學(xué)報(bào);2013年12期

相關(guān)會(huì)議論文 前8條

1 胡凱莉;李靖煒;沈燁虹;陸偉;高小玲;蔣新國(guó);;乳鐵蛋白結(jié)合聚乙二醇聚乳酸納米粒腦內(nèi)遞藥特性的體內(nèi)外研究[A];2008年中國(guó)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨第八屆中國(guó)藥師周論文集[C];2008年

2 高會(huì)樂(lè);范麗;龐志清;蔣新國(guó);;轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳鐵蛋白連接聚合物泡囊腦靶向性評(píng)價(jià)[A];2009年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第九屆中國(guó)藥師周論文集[C];2009年

3 高會(huì)樂(lè);范麗;龐志清;蔣新國(guó);;轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳鐵蛋白連接聚合物泡囊腦靶向性評(píng)價(jià)[A];2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C];2010年

4 諸佳珍;李范珠;;阿霉素自組裝納米粒的制備及其抗腫瘤活性的研究[A];第十一屆全國(guó)青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會(huì)論文集[C];2012年

5 陳彥佐;陳欣怡;范卓洋;陳亮岑;任秋月;沙先誼;方曉玲;;阿霉素和紫杉醇聯(lián)合給藥膠束用于耐藥腫瘤的研究[A];2012年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國(guó)藥師周論文集[C];2012年

6 于川茗;高春梅;柳明珠;;疏水修飾的多糖類(lèi)聚合物膠束在藥物載體方面的應(yīng)用[A];甘肅省化學(xué)會(huì)第二十八屆年會(huì)暨第十屆中學(xué)化學(xué)教學(xué)經(jīng)驗(yàn)交流會(huì)論文集[C];2013年

7 夏亭;李勝男;周文斌;許景哲;;聚乙二醇-樹(shù)枝狀聚天冬氨酸嵌段聚合物的制備及性能研究[A];全國(guó)第十七屆大環(huán)化學(xué)暨第九屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要集[C];2014年

8 Qingyuan Lv;Minggui Lin;Chao Yu;Baode Shen;He Xu;Chengying Shen;Ling Dai;Hailong Yuan;Jin Han;;Phospholipid-bile salts-mixed micelles incorporated in oral fast dissolving films for improving the oral bioavailability of poorly water soluble drugs[A];“好醫(yī)生杯”中藥制劑創(chuàng)新與發(fā)展論壇論文集（下）[C];2013年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 張偉祿;靶向磁共振成像造影劑的合成及其在癌癥早期診斷中的應(yīng)用[D];華東師范大學(xué);2011年

2 段菁華;姜黃素聚氰基丙烯酸正丁酯納米�？拱┗钚约澳孓D(zhuǎn)多藥耐藥研究[D];中南大學(xué);2011年

3 嚴(yán)蕙蕙;多模態(tài)（磁性/光學(xué)）納米探針無(wú)創(chuàng)評(píng)估小鼠早期肝纖維化可行性研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

4 孟勝男;卡莫氟固脂納米粒體外抗癌活性及其逆轉(zhuǎn)人大腸癌細(xì)胞多藥耐藥作用[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2003年

5 高虹;磁性納米高分子聚合物在腫瘤靶向化療中的初步應(yīng)用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2004年

6 王東興;抗腫瘤藥雷替曲塞的腦靶向給藥系統(tǒng)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2005年

7 施斌;羥基喜樹(shù)堿隱形納米囊泡腫瘤靶向研究[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

8 陸偉;陽(yáng)離子白蛋白結(jié)合聚乙二醇-聚乳酸納米粒的腦內(nèi)遞藥研究[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

9 章雪睛;新型樹(shù)形高分子和聚磷酰胺基因傳遞載體的研究[D];武漢大學(xué);2004年

10 李新中;齊墩果酸聚氰基丙烯酸正丁酯納米囊的制備及其肝靶向性研究[D];中南大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張力;基于甘油、羥基乙酸及乳酸的樹(shù)枝狀聚酯體系的合成和表征[D];湘潭大學(xué);2010年

2 孫怡;腦靶向環(huán)糊精衍生物納米載體的制備及體內(nèi)外功效評(píng)價(jià)[D];華東理工大學(xué);2011年

3 康世胤;復(fù)合功能載藥微球的制備及在脊髓損傷治療中的應(yīng)用初探[D];天津大學(xué);2011年

4 郭莉;溫度/pH敏感聚合物材料的制備及其負(fù)載紫杉醇釋放行為的研究[D];蘭州大學(xué);2011年

5 秦偉;聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒載NF-κB圈套ODNs抗腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血后炎性損傷及其機(jī)制的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2005年

6 巴達(dá)尼（Ammar Albadani）;轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的BCNU納米材料對(duì)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抗腫瘤及腫瘤靶向作用的體內(nèi)和體外研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

7 馮小花;環(huán)丙沙星緩釋微粒制劑的研制[D];湖南農(nóng)業(yè)大學(xué);2007年

8 何朝輝;聚乳酸納米粒子載藥系統(tǒng)的構(gòu)建及其體外藥物釋放行為研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2007年

9 田甜;銀杏內(nèi)酯納米粒制備與小鼠腦部靶向作用研究[D];合肥工業(yè)大學(xué);2007年

10 金樂(lè)群;基于β-環(huán)糊精的兩親聚合物的合成及其作為藥物載體的初步研究[D];浙江大學(xué);2008年

本文編號(hào)：1896107