本文選題：順鉑 + 磁性顆粒��； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：順鉑（cisplatin）是臨床上經(jīng)常使用的一種抗癌藥物，單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于治療多種實(shí)體瘤，如生殖系統(tǒng)腫瘤、頭頸部瘤和黑色素瘤等。盡管很多最新的腫瘤治療方案都選用了順鉑，但是其存在的嚴(yán)重的骨髓抑制、腎毒性、耳毒性等毒副作用，在一定程度上影響了臨床應(yīng)用。因此，如何使順鉑能夠選擇性地到達(dá)癌細(xì)胞，降低順鉑的毒副作用以提高治療效果是現(xiàn)階段研究的主要方向。 磁性固體脂質(zhì)納米粒（magnetic solid lipid nanoparticles，MSLNs）作為一種新型的藥物傳遞系統(tǒng)，在癌癥治療中具有良好的生物相容性，它是將藥物和磁性材料（magnetic nanoparticles，MNs）包裹或內(nèi)嵌于類脂核中的固體膠粒給藥系統(tǒng)。它采用磁場(chǎng)導(dǎo)向使藥物通過全身血液循環(huán)到達(dá)特定的腫瘤靶區(qū)。因此MSLNs使藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有了選擇性，大幅度的提高了藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順應(yīng)性。 目的：以順鉑抗癌藥物為模型藥物，通過設(shè)計(jì)合理的類脂、磁性顆粒和順鉑的組裝方式，將磁性顆粒引入到SLNs的結(jié)構(gòu)中，來改善SLNs的載藥率，提高其靶向性。此外對(duì)類脂與多種金屬離子的相互作用進(jìn)行研究，探索金屬離子輔助載藥的新模式，為提高SLNs的包封率提供新的途徑。 方法： 采用一種新型的溶劑熱方法，以磁鐵礦和鐵粉為原料，在適宜的溫度下以有機(jī)溶劑和水為介質(zhì)制備單分散的磁性Fe3O4納米粒，并對(duì)溫度和溶劑對(duì)Fe3O4納米顆粒的相和粒徑的影響進(jìn)行了研究。利用粉末衍射、紅外光譜、差熱分析和振動(dòng)樣品磁強(qiáng)計(jì)對(duì)磁性顆粒進(jìn)行表征。 以單硬脂酸甘油脂（GMS）為脂質(zhì)，氫化大豆卵磷脂（HSPC）、泊洛沙姆188（F-68）為乳化劑，采用石墨爐原子吸收分光光度法測(cè)定順鉑含量，以包封率為指標(biāo)，利用薄膜分散法對(duì)影響磁性固體脂質(zhì)納米粒包封率的處方因素進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，確定SLNs處方工藝。采用透射電子顯微鏡、Zetasizer粒度儀、紅外光譜和熒光光譜探索制備固體脂質(zhì)納米粒的過程中，磁性顆粒兩種不同的加入順序?qū)LNs微觀結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的影響，，并對(duì)藥物體外釋放進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。此外，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)MSLNs的體內(nèi)磁靶向性進(jìn)行研究考察。昆明小鼠隨機(jī)分為兩組，A組不加磁場(chǎng)，B組小鼠左腎部位固定一圓柱形銣鐵硼稀土磁鐵，尾靜脈注射MSLNs后，30min后脫頸處死，取血漿、腦、心、肝和左右腎臟，測(cè)量各組織中順鉑的含量。采用MTT方法考察順鉑溶液、普通SLNs及兩種不同程序制備 的MSLNs對(duì)人體宮頸癌SiHa細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性。制備4種金屬離子（Cu2+，Zn2+， Mg2+，Mn2+）輔助載藥的SLNs，利用紅外光譜和熒光光譜對(duì)金屬離子與類脂的相互作用機(jī)理進(jìn)行分析，并探討其提高載藥率的機(jī)理。對(duì)金屬離子輔助載藥的SLNs體外釋放進(jìn)行質(zhì) 量評(píng)價(jià)，并采用MTT方法評(píng)價(jià)其對(duì)人體宮頸癌SiHa細(xì)胞的細(xì)胞毒性。 結(jié)果：采用新型溶劑熱方法，在120℃有機(jī)溶劑中制備得到均勻的Fe3O4納米顆粒，粒子表面被有機(jī)基團(tuán)所修飾，具有超順磁性，平均粒徑為8.9nm，粒徑隨著溫度的升高而增大。在180℃的水介質(zhì)中，制備得到純相的Fe3O4粒子。Fe3O4納米顆粒制備過程中，有機(jī)溶劑和水介質(zhì)具有不同的機(jī)理。有機(jī)溶劑不僅是一種溶劑，也是一種均衡的還原試劑。與水溶劑相比，有機(jī)溶劑通過增加每單位面積的成核數(shù)量，誘導(dǎo)均勻成核，防止顆粒聚集， 在溶劑熱過程中表現(xiàn)出重要作用。采用薄膜分散法制備順鉑磁性固體脂質(zhì)納米粒，正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選了制備MSLNs的最優(yōu)處方為：GMS濃度=10mg·mL-1；HSPC濃度=40mg·mL-1；F-68濃度=20mg·mL-1；(GMS+HSPC)：Fe3O4=3：1(w/w)；順鉑濃度=1mg·mL-1。通過各種手段考察兩種不同制備程序?qū)LNs微觀結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果表明：在程序I中，磁性顆粒和類脂形成脂質(zhì)薄膜，磁性顆粒分布于脂質(zhì)層中；而程序II中，磁性顆粒和藥物混合后，水合脂質(zhì)薄膜，此時(shí)磁性顆粒和藥物包裹在脂質(zhì)層內(nèi)部。采用程序I制備的MSLNs在藥物包封率和磁性顆粒的含量上都優(yōu)于程序II，藥物包封率分別為69.20±1.5%和57.65±3.2%，磁性顆粒的包封率分別為2.16±0.53和2.00±0.91mg·mL-1，同時(shí)MSLNs藥物包封率均高于普通SLNs。程序I制備的MSLNs體外釋藥符合一級(jí)釋藥規(guī)律，而普通SLNs和程序II制備的MSLNs符合Weibull釋藥規(guī)律。在體內(nèi)靶向性實(shí)驗(yàn)中，由于在B組小鼠左腎部位施加一磁場(chǎng)，使得其左腎部位藥物含量明顯高于右腎（P0.05）；對(duì)比不加磁場(chǎng)組（A組）左右腎藥物含量沒有明顯差異(P0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明MSLNs作為順鉑載體，在動(dòng)物體內(nèi)具有明顯的磁靶向效應(yīng)，可以有效的運(yùn)載順鉑至靶部位。在細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)中，不同程序制備的MSLNs對(duì)細(xì)胞的毒性均較游離藥物增高。這表明，在SLNs中鑲嵌入MNs，提高了藥物順鉑的包封率，從而顯著提高細(xì)胞對(duì)順鉑的攝取。 由于金屬離子與HSPC的磷脂�；鶊F(tuán)產(chǎn)生靜電作用改變了HSPC的結(jié)構(gòu)，并且隨著金屬離子原子序數(shù)的增加，離子半徑的減小，金屬離子與HSPC分子間的靜電作用加強(qiáng)。金屬離子輔助載藥SLNs的藥物包封率均高于普通SLNs，并且仍然保持著良好的緩慢釋藥性和細(xì)胞毒性。 結(jié)論：采用一種新型的溶劑熱方法制備得到單分散的超順磁性Fe3O4納米顆粒，并以其為磁性材料，通過先將磁性顆粒與類脂相結(jié)合的方法制得的脂質(zhì)納米粒中，磁性顆粒能均勻分散在脂質(zhì)層中，且磁性顆粒和藥物的包封率均較高，正是由于較高的包封率，提高了實(shí)驗(yàn)細(xì)胞對(duì)藥物的攝取，MSLNs的體外細(xì)胞毒性增強(qiáng)。同時(shí)，由于磁性顆粒的加入，在體內(nèi)具有明顯磁靶向性。本文中對(duì)磁性納米顆粒不同裝載方式的研究為磁靶向給藥系統(tǒng)的研究提供了一定的借鑒。通過研究金屬離子與類脂相互作用為探索金屬離子輔助載藥的新模式奠定了一定的理論依據(jù)。
[Abstract]:Cisplatin (cisplatin) is a clinically commonly used anticancer drug that is used alone or in combination with other drugs in the treatment of multiple solid tumors, such as reproductive system tumors, head and neck tumors and melanoma. Although cisplatin is used in many of the most recent cancer treatments, there are severe myelosuppression, nephrotoxicity, and ototoxicity. The side effects of cisplatin can selectively reach the cancer cells and reduce the toxic and side effects of cisplatin to improve the therapeutic effect of cisplatin, which is the main direction of the present study.
Magnetic solid lipid nanoparticles (magnetic solid lipid nanoparticles, MSLNs), as a new drug delivery system, has good biocompatibility in cancer treatment. It is a solid colloidal drug delivery system that encapsulate drugs and magnetic materials (magnetic nanoparticles, MNs) or embedded in fat like nuclei. It is guided by a magnetic field. Drugs circulate through the body's blood circulation to a specific tumor target area. Therefore, MSLNs makes the drug selective to the tumor cells and greatly improves the safety, effectiveness, reliability and compliance of the patient.
Objective: using cisplatin antitumor drug as a model drug, by designing reasonable lipid, magnetic particles and cisplatin, magnetic particles are introduced into the structure of SLNs to improve the drug loading rate of SLNs and improve its targeting. In addition, the interaction of lipid and metal ions is studied and new metal ion assisted drug loading is explored. The model provides a new way to improve the encapsulation efficiency of SLNs.
Method錛

本文編號(hào)：1890432