本文選題：酸性敏感 + 靜電紡纖維��； 參考：《上海交通大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：目的:靜電紡纖維作為組織工程支架及藥物控釋載體已有廣泛研究。本論文通過靜電紡纖維內(nèi)復(fù)合碳酸氫鈉(NaHCO3)的方法構(gòu)建具有酸度敏感的三維支架,并使其攜載不同的藥物,作為抗炎和抗腫瘤的藥物載體應(yīng)用于相應(yīng)的動物模型中,以觀察其生物相容性、安全性,并探討其抗炎及抑制腫瘤的作用機(jī)制。與此同時,通過聚多巴胺(pDA)對載藥靜電紡纖維材料進(jìn)行表面改性后,觀察其抑瘤效果的改變。方法:抗炎型靜電紡纖維的體外實驗:不同組別的靜電紡纖維支架及其浸提液分別與大鼠成肌細(xì)胞株(L6)共培養(yǎng),MTT法評估細(xì)胞毒性、TUNEL染色法檢測細(xì)胞凋亡�？寡仔挽o電紡纖維的體內(nèi)實驗,不同組別的靜電紡纖維支架分別植入皮膚,肌肉受損的大鼠皮膚與骨骼肌內(nèi),在各時間點通過組織化學(xué)染色、免疫組織化學(xué)染色、PCR分析等技術(shù)手段檢測其對皮膚、骨骼肌的修復(fù)情況�？鼓[瘤型靜電紡纖維的體外實驗:不同組別的靜電紡纖維支架浸提液與人肝細(xì)胞癌細(xì)胞(HuH-7)、人乳腺癌細(xì)胞(MDA-231)共培養(yǎng),MTT法評估細(xì)胞毒性�？鼓[瘤型靜電紡纖維的體內(nèi)實驗,不同組別的靜電紡纖維支架分別植入裸鼠皮下肝癌瘤體切除后的殘癌內(nèi),在各時間點通過組織化學(xué)染色、免疫組織化學(xué)染色、ELISA檢測、PCR分析等技術(shù)手段檢測其對殘癌的抑制情況。結(jié)果:1.抗炎型靜電紡纖維的體外實驗中,MTT分析不同組別的靜電紡纖維支架及其浸提液對L6細(xì)胞無毒性;TUNEL染色顯示不同組別的靜電紡纖維支架浸提液對細(xì)胞凋亡無明顯促進(jìn)作用。抗炎型靜電紡纖維支架的體內(nèi)實驗中,HE染色結(jié)果顯示其可顯著控制過度炎癥反應(yīng),對大鼠骨骼肌急性損傷的愈合有明顯促進(jìn)作用;免疫組化與PCR結(jié)果顯示抗炎型靜電紡纖維支架可抑制促炎型細(xì)胞因子(IL-6和TNF-α)的表達(dá),而對促增生型細(xì)胞因子(VEGF、b-FGF、TGF-1)的表達(dá)有促進(jìn)作用。抗炎型靜電紡纖維支架對大鼠皮膚急性損傷的愈合也有明顯促進(jìn)作用,HE染色顯示其可顯著控制過度炎癥反應(yīng),減少皮膚膠原的沉積;免疫組化與Western blot結(jié)果顯示抗炎型靜電紡纖維支架對細(xì)胞因子b-FGF的表達(dá)有促進(jìn)作用,而對a-SMA的表達(dá)有抑制作用;PCR結(jié)果顯示collagen I/collagen III和TGF-β1/TGF-β3的比率降低,而MMP-1/TIMP-1的比率增高,提示抗炎型靜電紡纖維支架可減少皮膚疤痕組織的形成,有利于皮膚無疤痕愈合。2.抗腫瘤型靜電紡纖維的體外實驗中,MTT分析不同組別的靜電紡纖維支架浸提液對Huh-7、MDA-231腫瘤細(xì)胞增殖有明顯抑制作用�？鼓[瘤型靜電紡纖維支架的體內(nèi)實驗表明其對殘癌有明顯抑制作用,HE染色結(jié)果顯示其可引起腫瘤細(xì)胞凋亡;ELISA結(jié)果顯示其可減少CRP的表達(dá);免疫組化、ELISA、Western blot與PCR結(jié)果綜合顯示抗腫瘤型靜電紡纖維支架早期可控制炎癥反應(yīng),抑制炎癥因子的表達(dá),后期持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞增殖,下調(diào)IL-6,STAT3和NF-κB的表達(dá),上調(diào)Caspase-3表達(dá),并上調(diào)Bcl-2/Bax比值。經(jīng)pDA表面改性后的載藥靜電紡PLLA纖維支架,親水性增強(qiáng),抑瘤效果顯著提高。結(jié)論:抗炎型靜電紡纖維支架對大鼠皮膚、骨骼肌急性損傷的愈合有明顯促進(jìn)作用,可顯著控制過度炎癥反應(yīng),加速愈合;并通過對疤痕形成相關(guān)的細(xì)胞因子的調(diào)節(jié),實現(xiàn)皮膚無疤痕愈合�？鼓[瘤型靜電紡纖維支架對殘癌有明顯抑制作用,可實現(xiàn)早期對炎癥因子的控制,后期長效抗腫瘤的作用。酸性敏感靜電紡纖維支架可作為安全的藥物載體對疾病進(jìn)行有效的治療;經(jīng)pDA修飾的載藥靜電紡PLLA纖維支架可以作為有效的藥物載體,用于對殘癌的治療,對其作用機(jī)制與應(yīng)用范圍尚需進(jìn)一步研究。
[Abstract]:Objective: ESD fibers have been widely studied as tissue engineering scaffolds and drug controlled-release carriers. In this paper, an acidity sensitive three-dimensional scaffold was constructed by electrostenting fiber composite sodium bicarbonate (NaHCO3), and was carried with different drugs to be used as an anti-inflammatory and anti-tumor drug carrier in the corresponding animal model. To observe its biocompatibility, safety, and explore its anti-inflammatory and anti-tumor mechanism. At the same time, after the surface modification of the electrospun fiber material carried by polydopamine (pDA), the effect of its antitumor effect was observed. Method: in vitro experiment of anti-inflammatory electrostf fiber: electrostenting scaffold of different groups and its immersion The extracts were co cultured with rat myoblast cell line (L6), MTT method was used to evaluate cytotoxicity and TUNEL staining was used to detect cell apoptosis. In vivo experiments of anti-inflammatory electrospun fiber in vivo, electrostenting scaffolds of different groups were implanted in skin, muscle damaged rat skin and skeletal muscle, by histochemical staining and immuno tissue at all time points. Chemical staining, PCR analysis and other technical methods to detect the repair of skin and skeletal muscle. In vitro experiments of antitumor electrospun fibers: electrostenting extract of different groups and human hepatocarcinoma cell (HuH-7), human breast cancer cell (MDA-231) co culture, MTT method to evaluate cytotoxicity. The electrostenting scaffolds of different groups were implanted in the residual tumor after subcutaneously subcutaneously resected in nude mice. The inhibition of the residual cancer was detected by histochemical staining, immunohistochemical staining, ELISA detection and PCR analysis at all time points. Results: 1. in vitro, MTT analysis of the anti-inflammatory electrospun fiber in vitro. The electrostatic spun scaffolds of different groups and their extracts were nontoxic to L6 cells, and TUNEL staining showed that the electrostatic spun scaffolds of different groups had no obvious promoting effect on cell apoptosis. In vivo experiments of anti-inflammatory electrospun fiber scaffolds, HE staining results showed that it could significantly control excessive inflammatory reaction and acute skeletal muscle in rats. The healing of sexual injury has a significant effect. Immunohistochemical and PCR results show that anti-inflammatory electrostf scaffolds can inhibit the expression of pro-inflammatory cytokines (IL-6 and TNF- a), but promote the expression of hyperplastic cytokines (VEGF, b-FGF, TGF-1). HE staining showed that it could significantly control excessive inflammatory reaction and reduce the deposition of collagen in the skin. Immunohistochemical and Western blot results showed that the anti-inflammatory electrostf scaffold had a promoting effect on the expression of cytokine b-FGF, while the expression of a-SMA was inhibited, and PCR results showed collagen I/collagen III and TGF- beta 1. The ratio of /TGF- beta 3 decreased and the ratio of MMP-1/TIMP-1 increased, suggesting that the anti-inflammatory electrostf scaffold could reduce the formation of skin scar tissue, which was beneficial to the skin free scar healing.2. antitumor electrospun fiber in vitro. MTT analysis of different groups of electrostatic spun fibrous scaffold extracts had the proliferation of Huh-7, MDA-231 tumor cells. In vivo experiment of antitumor electrospun fiber scaffold showed that it had obvious inhibitory effect on the residual cancer. HE staining results showed that it could induce apoptosis of tumor cells; ELISA results showed that it could reduce the expression of CRP; immunohistochemical, ELISA, Western blot and PCR results showed that the antitumor electrospun fiber scaffold could be used in a comprehensive way. Control the inflammatory response, inhibit the expression of inflammatory factors, continue to inhibit the proliferation of tumor cells in the later period, down regulate the expression of IL-6, STAT3 and NF- kappa B, up regulation of Caspase-3 expression, and up regulation of Bcl-2/Bax ratio. The hydrophilic and anti tumor effect of the electrostatic spinning PLLA fiber stent after pDA surface modification is enhanced. Conclusion: anti-inflammatory electrostatic spun fiber branch The scaffold has an obvious promoting effect on the healing of acute injury of rat skin and skeletal muscle, which can significantly control excessive inflammatory reaction and accelerate healing, and achieve skin free scar healing by regulating the related cytokines of scar formation. The antitumor electrostun fiber scaffold has obvious inhibitory effect on the residual cancer and can achieve early inflammatory factors. The acid sensitive electrospun fiber scaffold can be used as a safe drug carrier for the effective treatment of the disease. The pDA modified electrostatically electrostatically spun PLLA fiber scaffold can be used as an effective drug carrier for the treatment of residual cancer, and the mechanism and application scope of it still need further study.

【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R965

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本文編號：1889992