本文選題：復(fù)雜網(wǎng)絡(luò) + 內(nèi)分泌干擾物��； 參考：《蘭州大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：取代苯類化合物以及全氟化合物同屬于內(nèi)分泌干擾物,由于其結(jié)構(gòu)的特殊性,使得進入環(huán)境和人體后無法降解,并干擾機體的正常的信號通路,導(dǎo)致人體激素水平失衡。因此,該類化學(xué)物質(zhì)的毒理學(xué)評價,成為了其管理的重要環(huán)節(jié),近年來得到了世界范圍內(nèi)的廣泛重視�，F(xiàn)有的毒性評價方法,對化合物的研究多限于單一靶點、單一機制的研究,無法整體性的對其毒性機理進行系統(tǒng)的評價。因此,基于整體通路的評價方法是當(dāng)今對取代苯類及全氟化合物毒性效應(yīng)完整、全面、準確評價的必然要求�！皬�(fù)雜網(wǎng)絡(luò)”技術(shù)由于其整體性、系統(tǒng)性的分析特點,為取代苯類及全氟化合物毒性機制評價提供了一種新的途徑。首先通過“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)”技術(shù)構(gòu)建了20個取代苯類內(nèi)分泌干擾物與71個有效靶標的相互作用網(wǎng)絡(luò),分析其網(wǎng)絡(luò)的拓撲系數(shù)后獲得6個基因作為網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點基因并帶入KEGG信號通路數(shù)據(jù)庫。通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)預(yù)測取代苯類化合物可通過與靶標基因ESR2和MMP9的作用影響雌激素信號通路;通過與靶標基因HIST3H3和MMP9的作用影響前列腺癌及多發(fā)性骨髓癌的誤轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)通路。其中,多發(fā)性骨髓癌誤轉(zhuǎn)錄通路可能是取代苯類內(nèi)分泌干擾物毒性作用的一條新的信號通路。同時,我們選擇了中心節(jié)點蛋白NR1I2和MMP9與中心節(jié)點化合物C133作為研究案例,進行了分子動力學(xué)模擬,研究其相互作用的穩(wěn)定性。通過分析動力學(xué)前后靶標蛋白氨基酸相互作用網(wǎng)絡(luò)、配體受體之間形成氫鍵情況的變化,發(fā)現(xiàn)取代苯類化合物與NR1I2和MMP9靶標蛋白的結(jié)合更為牢靠,相互作用更為強烈。進一步說明內(nèi)分泌干擾物一旦進入人體,則可能更為優(yōu)先并穩(wěn)定的與受體蛋白結(jié)合,嚴重的影響人類健康。其次,通過“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)”技術(shù)構(gòu)建了10個全氟化合物與82個有效靶標的相互作用網(wǎng)絡(luò),并通過網(wǎng)絡(luò)拓撲性質(zhì)分析獲得其中心節(jié)點基因GLTP、HBG1、HSD17B1和SHBG,其中HSD17B1參與類固醇類激素的生物合成通路。推測全氟化合物影響雌激素相關(guān)的生理途徑中,HSD17B1是其潛在的作用靶標。同時,對GLTP、HBG1、SHBG靶標基因參與的疾病進行分析,通過化合物-靶標相互作用網(wǎng)絡(luò)將全氟化合物與疾病相互聯(lián)系。在全氟化合物的作用靶點以及作用通路不清晰的情況下,為全氟化合物影響相關(guān)疾病的研究的提供一定的理論依據(jù)。在本論文中,通過計算手段建立化合物與生物體的多個基因之間的“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)”,有利于從蛋白質(zhì)/基因的整體活動的角度出發(fā),將化合物和機體信號通路相互聯(lián)系,揭示和闡明化學(xué)物質(zhì)對機體通路的影響,進而從系統(tǒng)和整體層面上闡明化學(xué)物質(zhì)的復(fù)雜作用機制并預(yù)測潛在的毒性效應(yīng),為環(huán)境污染物的機制研究提供了一種新的手段。
[Abstract]:Substituted benzenes and perfluorinated compounds are endocrine disruptors. Because of their special structure, they can not be degraded after entering the environment and human body, and interfere with the normal signal pathway of the body, leading to the imbalance of human hormone level. Therefore, toxicological evaluation of this kind of chemical substances has become an important part of its management, which has been paid more and more attention worldwide in recent years. The existing methods of toxicity evaluation are mostly limited to single target and single mechanism, so it is impossible to systematically evaluate the toxicity mechanism of compounds. Therefore, it is necessary to evaluate the toxicity of substituted benzene and perfluorocarbons based on holistic pathway. The "complex network" technology provides a new way to evaluate the toxicity mechanism of substituted benzene and perfluorocarbons because of its integrity and systematic analysis. Firstly, the interaction network of 20 substituted benzene endocrine disruptors and 71 effective targets was constructed by "complex network" technology. After analyzing the topological coefficients of the network, six genes were obtained as the central node genes of the network and brought into the KEGG signal pathway database. It is predicted by complex networks that substituted benzenes can affect estrogen signaling pathway through interaction with target gene ESR2 and MMP9, and affect mistranscription regulation pathway of prostate cancer and multiple bone marrow carcinoma by interaction with target genes HIST3H3 and MMP9. The mistranscription pathway of multiple bone marrow carcinoma may be a new signal pathway to replace the toxic effect of benzene endocrine disruptors. At the same time, we selected the central node proteins (NR1I2 and MMP9) and the central node compound C133 as a case study, and carried out molecular dynamics simulation to study the stability of the interaction. By analyzing the amino acid interaction network of target protein before and after kinetic analysis, it was found that the binding of substituted benzenes to NR1I2 and MMP9 target proteins was stronger and the interaction was stronger. It is further indicated that once endocrine disruptors enter the human body, they may be more preferentially and stably bound to receptor proteins, seriously affecting human health. Secondly, the interaction network of 10 perfluorocarbons with 82 effective targets was constructed by "complex network" technology. The central node genes, GLTPhHSD17B1 and SHBG1, were obtained by analyzing the topological properties of the network, in which HSD17B1 was involved in the biosynthesis pathway of steroid hormones. It is speculated that HSD17B1 is a potential target of perfluorinated compounds in estrogen related physiological pathways. At the same time, the disease involved in GLTPhHBG1SHBG target gene was analyzed, and the perfluorocarbon compounds were connected with the disease by the chemical-target interaction network. When the targets and pathways of perfluorocarbons are not clear, it provides a theoretical basis for the study of the effects of perfluorocarbons on related diseases. In this paper, the establishment of a "complex network" between multiple genes of a compound and an organism by means of calculation is beneficial to the interrelation between the compound and the signal pathway of the organism from the perspective of the overall activity of the protein / gene. To reveal and clarify the influence of chemical substances on the pathway of organism, and then to elucidate the complex action mechanism of chemical substances and predict the potential toxic effects from the system and the whole level, which provides a new method for the study of the mechanism of environmental pollutants.
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R99

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本文編號：1889368