本文選題：復(fù)雜網(wǎng)絡(luò) + 內(nèi)分泌干擾物��； 參考：《蘭州大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：取代苯類化合物以及全氟化合物同屬于內(nèi)分泌干擾物,由于其結(jié)構(gòu)的特殊性,使得進(jìn)入環(huán)境和人體后無(wú)法降解,并干擾機(jī)體的正常的信號(hào)通路,導(dǎo)致人體激素水平失衡。因此,該類化學(xué)物質(zhì)的毒理學(xué)評(píng)價(jià),成為了其管理的重要環(huán)節(jié),近年來(lái)得到了世界范圍內(nèi)的廣泛重視�，F(xiàn)有的毒性評(píng)價(jià)方法,對(duì)化合物的研究多限于單一靶點(diǎn)、單一機(jī)制的研究,無(wú)法整體性的對(duì)其毒性機(jī)理進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。因此,基于整體通路的評(píng)價(jià)方法是當(dāng)今對(duì)取代苯類及全氟化合物毒性效應(yīng)完整、全面、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)的必然要求�！皬�(fù)雜網(wǎng)絡(luò)”技術(shù)由于其整體性、系統(tǒng)性的分析特點(diǎn),為取代苯類及全氟化合物毒性機(jī)制評(píng)價(jià)提供了一種新的途徑。首先通過(guò)“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)”技術(shù)構(gòu)建了20個(gè)取代苯類內(nèi)分泌干擾物與71個(gè)有效靶標(biāo)的相互作用網(wǎng)絡(luò),分析其網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湎禂?shù)后獲得6個(gè)基因作為網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點(diǎn)基因并帶入KEGG信號(hào)通路數(shù)據(jù)庫(kù)。通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)取代苯類化合物可通過(guò)與靶標(biāo)基因ESR2和MMP9的作用影響雌激素信號(hào)通路;通過(guò)與靶標(biāo)基因HIST3H3和MMP9的作用影響前列腺癌及多發(fā)性骨髓癌的誤轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)通路。其中,多發(fā)性骨髓癌誤轉(zhuǎn)錄通路可能是取代苯類內(nèi)分泌干擾物毒性作用的一條新的信號(hào)通路。同時(shí),我們選擇了中心節(jié)點(diǎn)蛋白NR1I2和MMP9與中心節(jié)點(diǎn)化合物C133作為研究案例,進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬,研究其相互作用的穩(wěn)定性。通過(guò)分析動(dòng)力學(xué)前后靶標(biāo)蛋白氨基酸相互作用網(wǎng)絡(luò)、配體受體之間形成氫鍵情況的變化,發(fā)現(xiàn)取代苯類化合物與NR1I2和MMP9靶標(biāo)蛋白的結(jié)合更為牢靠,相互作用更為強(qiáng)烈。進(jìn)一步說(shuō)明內(nèi)分泌干擾物一旦進(jìn)入人體,則可能更為優(yōu)先并穩(wěn)定的與受體蛋白結(jié)合,嚴(yán)重的影響人類健康。其次,通過(guò)“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)”技術(shù)構(gòu)建了10個(gè)全氟化合物與82個(gè)有效靶標(biāo)的相互作用網(wǎng)絡(luò),并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫再|(zhì)分析獲得其中心節(jié)點(diǎn)基因GLTP、HBG1、HSD17B1和SHBG,其中HSD17B1參與類固醇類激素的生物合成通路。推測(cè)全氟化合物影響雌激素相關(guān)的生理途徑中,HSD17B1是其潛在的作用靶標(biāo)。同時(shí),對(duì)GLTP、HBG1、SHBG靶標(biāo)基因參與的疾病進(jìn)行分析,通過(guò)化合物-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)將全氟化合物與疾病相互聯(lián)系。在全氟化合物的作用靶點(diǎn)以及作用通路不清晰的情況下,為全氟化合物影響相關(guān)疾病的研究的提供一定的理論依據(jù)。在本論文中,通過(guò)計(jì)算手段建立化合物與生物體的多個(gè)基因之間的“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)”,有利于從蛋白質(zhì)/基因的整體活動(dòng)的角度出發(fā),將化合物和機(jī)體信號(hào)通路相互聯(lián)系,揭示和闡明化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體通路的影響,進(jìn)而從系統(tǒng)和整體層面上闡明化學(xué)物質(zhì)的復(fù)雜作用機(jī)制并預(yù)測(cè)潛在的毒性效應(yīng),為環(huán)境污染物的機(jī)制研究提供了一種新的手段。
[Abstract]:Substituted benzenes and perfluorinated compounds are endocrine disruptors. Because of their special structure, they can not be degraded after entering the environment and human body, and interfere with the normal signal pathway of the body, leading to the imbalance of human hormone level. Therefore, toxicological evaluation of this kind of chemical substances has become an important part of its management, which has been paid more and more attention worldwide in recent years. The existing methods of toxicity evaluation are mostly limited to single target and single mechanism, so it is impossible to systematically evaluate the toxicity mechanism of compounds. Therefore, it is necessary to evaluate the toxicity of substituted benzene and perfluorocarbons based on holistic pathway. The "complex network" technology provides a new way to evaluate the toxicity mechanism of substituted benzene and perfluorocarbons because of its integrity and systematic analysis. Firstly, the interaction network of 20 substituted benzene endocrine disruptors and 71 effective targets was constructed by "complex network" technology. After analyzing the topological coefficients of the network, six genes were obtained as the central node genes of the network and brought into the KEGG signal pathway database. It is predicted by complex networks that substituted benzenes can affect estrogen signaling pathway through interaction with target gene ESR2 and MMP9, and affect mistranscription regulation pathway of prostate cancer and multiple bone marrow carcinoma by interaction with target genes HIST3H3 and MMP9. The mistranscription pathway of multiple bone marrow carcinoma may be a new signal pathway to replace the toxic effect of benzene endocrine disruptors. At the same time, we selected the central node proteins (NR1I2 and MMP9) and the central node compound C133 as a case study, and carried out molecular dynamics simulation to study the stability of the interaction. By analyzing the amino acid interaction network of target protein before and after kinetic analysis, it was found that the binding of substituted benzenes to NR1I2 and MMP9 target proteins was stronger and the interaction was stronger. It is further indicated that once endocrine disruptors enter the human body, they may be more preferentially and stably bound to receptor proteins, seriously affecting human health. Secondly, the interaction network of 10 perfluorocarbons with 82 effective targets was constructed by "complex network" technology. The central node genes, GLTPhHSD17B1 and SHBG1, were obtained by analyzing the topological properties of the network, in which HSD17B1 was involved in the biosynthesis pathway of steroid hormones. It is speculated that HSD17B1 is a potential target of perfluorinated compounds in estrogen related physiological pathways. At the same time, the disease involved in GLTPhHBG1SHBG target gene was analyzed, and the perfluorocarbon compounds were connected with the disease by the chemical-target interaction network. When the targets and pathways of perfluorocarbons are not clear, it provides a theoretical basis for the study of the effects of perfluorocarbons on related diseases. In this paper, the establishment of a "complex network" between multiple genes of a compound and an organism by means of calculation is beneficial to the interrelation between the compound and the signal pathway of the organism from the perspective of the overall activity of the protein / gene. To reveal and clarify the influence of chemical substances on the pathway of organism, and then to elucidate the complex action mechanism of chemical substances and predict the potential toxic effects from the system and the whole level, which provides a new method for the study of the mechanism of environmental pollutants.
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R99

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 蘇本利;內(nèi)分泌干擾物與內(nèi)分泌系統(tǒng)[J];醫(yī)師進(jìn)修雜志;2001年07期

2 施安國(guó);環(huán)境中內(nèi)分泌干擾物污染對(duì)人類的危害[J];中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志;2003年04期

3 譚彥君;李寧;;國(guó)內(nèi)外內(nèi)分泌干擾物篩選評(píng)價(jià)體系研究進(jìn)展[J];衛(wèi)生研究;2011年02期

4 陳浩;張曉鵬;賈旭東;劉兆平;;內(nèi)分泌干擾物聯(lián)合作用與累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究進(jìn)展[J];衛(wèi)生研究;2014年01期

5 趙海濤,張?zhí)鞂?內(nèi)分泌干擾物篩檢方法研究進(jìn)展[J];衛(wèi)生毒理學(xué)雜志;2005年02期

6 杜源生;蔣學(xué)武;;低劑量?jī)?nèi)分泌干擾物暴露的生物效應(yīng)研究進(jìn)展[J];環(huán)境與健康雜志;2009年01期

7 繆文彬;蔣偉;;經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織新頒布的內(nèi)分泌干擾物篩選試驗(yàn)方法簡(jiǎn)介[J];中國(guó)工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志;2014年01期

8 劉一非;黃昆侖;賀曉云;;美國(guó)內(nèi)分泌干擾物篩選策略及進(jìn)展[J];衛(wèi)生研究;2014年04期

9 本刊編輯部;暴露于內(nèi)分泌干擾物的斑馬魚的蛋白組學(xué)[J];環(huán)境與健康雜志;2004年02期

10 張燕,劉峗;環(huán)境內(nèi)分泌干擾物生物學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(醫(yī)學(xué)地理分冊(cè));2005年01期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 蔡磊明;;內(nèi)分泌干擾物測(cè)試方法制訂與最新動(dòng)態(tài)[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)第六屆全國(guó)毒理學(xué)大會(huì)論文摘要[C];2013年

2 張立實(shí);;食品中的內(nèi)分泌干擾物及其研究進(jìn)展[A];四川省營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)2002年學(xué)術(shù)會(huì)議專題報(bào)告及論文摘要匯編[C];2002年

3 薛玉志;李愛(ài)民;楊維本;周慶;;系列吡啶修飾超高交聯(lián)樹脂對(duì)酚類內(nèi)分泌干擾物的吸附[A];持久性有機(jī)污染物論壇2009暨第四屆持久性有機(jī)污染物全國(guó)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2009年

4 馬德華;陳呂軍;;灰水處理過(guò)程中典型內(nèi)分泌干擾物的去除研究[A];2012中國(guó)環(huán)境科學(xué)學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集（第二卷）[C];2012年

5 黃斌;潘學(xué)軍;劉晶靚;王宇;方鍇;高建培;;類固醇類內(nèi)分泌干擾物羥基衍生化條件的優(yōu)化[A];第五屆全國(guó)環(huán)境化學(xué)大會(huì)摘要集[C];2009年

6 解美娜;張才喬;;利用生殖細(xì)胞與體細(xì)胞共培養(yǎng)模型研究?jī)?nèi)分泌干擾物的生殖毒性[A];動(dòng)物生理生化學(xué)分會(huì)第八次學(xué)術(shù)會(huì)議暨全國(guó)反芻動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)生理生化第三次學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要匯編[C];2004年

7 米玉玲;張才喬;;槲皮素緩解內(nèi)分泌干擾物引起的生殖細(xì)胞氧化損傷機(jī)理的研究[A];全國(guó)動(dòng)物生理生化第九次學(xué)術(shù)交流會(huì)論文摘要匯編[C];2006年

8 胡軍;劉文杰;曹杰;;環(huán)境內(nèi)分泌干擾物篩檢方法研究進(jìn)展[A];山東預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)首屆學(xué)術(shù)年會(huì)資料匯編[C];2003年

9 馬曉霞;李權(quán)龍;袁東星;;固相微萃取和高效液相色譜在線聯(lián)用測(cè)定水樣中的內(nèi)分泌干擾物[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第27屆學(xué)術(shù)年會(huì)第02分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2010年

10 汪磊;張國(guó)華;王璐璐;戴樹桂;;水溶性離子液體/水復(fù)合體系對(duì)土壤中典型內(nèi)分泌干擾物的提取研究[A];第五屆全國(guó)環(huán)境化學(xué)大會(huì)摘要集[C];2009年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 ;警惕身邊的危害[N];北京科技報(bào);2001年

2 高言;并非遙遠(yuǎn)的童話[N];中國(guó)婦女報(bào);2001年

3 黃利慧;飲食污染會(huì)使人類滅絕？[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

4 黃利慧;飲食污染會(huì)使人類滅絕[N];中國(guó)消費(fèi)者報(bào);2004年

5 本報(bào)記者 吳桂霞;新興污染物來(lái)襲[N];廣東科技報(bào);2012年

6 記者 趙鳳華　通訊員 王懷民;我科學(xué)家“看清”PTB蛋白是如何致癌的[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

7 肅紋;歐盟碳氟化合物禁令即將生效[N];中國(guó)質(zhì)量報(bào);2008年

8 記者 韓曉玲　通訊員 王懷民;武大教授揭示致癌蛋白作用新機(jī)制[N];湖北日?qǐng)?bào);2010年

9 記者 李天舒;豬肝中全氟化合物平均總濃度最高[N];健康報(bào);2010年

10 駐鄂記者 錢忠軍　通訊員 王懷民;揭示致癌蛋白作用新機(jī)制[N];文匯報(bào);2010年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 ZAKARI Sissou;[D];中國(guó)地質(zhì)大學(xué);2016年

2 于明曦;代表性內(nèi)分泌干擾物致小鼠性別發(fā)育和性別穩(wěn)定異常的作用機(jī)制[D];大連理工大學(xué);2015年

3 李建忠;典型內(nèi)分泌干擾物在土壤中遷移轉(zhuǎn)化規(guī)律研究[D];清華大學(xué);2013年

4 王曉東;飲用水中典型內(nèi)分泌干擾物的檢測(cè)和去除的研究[D];天津大學(xué);2007年

5 孔祥吉;污水處理過(guò)程中內(nèi)分泌干擾物的分布特征與去除效果研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2008年

6 劉桂芳;表面改性活性炭吸附酚類內(nèi)分泌干擾物的性能與機(jī)理研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2008年

7 王大海;麥長(zhǎng)管蚜轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、RNAi靶標(biāo)基因篩選及其和豌豆蚜的比較轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2013年

8 梁言;關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的多組學(xué)和功能研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2017年

9 王玲;環(huán)境中類固醇類內(nèi)分泌干擾物的檢測(cè)技術(shù)及其降解行為研究[D];山東大學(xué);2007年

10 陶周騰;ALS/FTD突變基因C9orf72毒性機(jī)制的研究[D];蘇州大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 田芳;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)用于典型環(huán)境內(nèi)分泌干擾物毒性通路的研究[D];蘭州大學(xué);2017年

2 尹小龍;氧化石墨烯及其改性材料對(duì)內(nèi)分泌干擾物去除的研究[D];陜西科技大學(xué);2015年

3 彭祖華;不同作用模式的內(nèi)分泌干擾物單獨(dú)和聯(lián)合暴露對(duì)青溕魚的毒性效應(yīng)[D];浙江工業(yè)大學(xué);2013年

4 王玉;常見內(nèi)分泌干擾物的生物去除及活性炭吸附去除研究[D];華中師范大學(xué);2016年

5 王久玲;催化濕式共氧化降解內(nèi)分泌干擾物雙酚A的研究[D];湖南大學(xué);2016年

6 廖桓;城鎮(zhèn)化區(qū)域水體內(nèi)分泌干擾物遷移、轉(zhuǎn)化和歸趨模型綜述研究報(bào)告[D];重慶大學(xué);2015年

7 趙鋮鋮;污水土地處理系統(tǒng)中內(nèi)分泌干擾物的吸附遷移[D];上海交通大學(xué);2010年

8 靳青;典型內(nèi)分泌干擾物在土壤中的吸附特性及吸附模型參數(shù)研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2012年

9 張海婧;輸配水材料中內(nèi)分泌干擾物溶出研究[D];中國(guó)疾病預(yù)防控制中心;2010年

10 李江玲;酚類內(nèi)分泌干擾物的雌激素受體結(jié)合能力及其對(duì)相關(guān)生物酶活性的影響研究[D];中國(guó)海洋大學(xué);2010年

，

本文編號(hào)：1889368