本文選題：依托泊苷 + 聚氰基丙烯酸正丁酯�。� 參考：《江蘇大學》2016年碩士論文

【摘要】：依托泊苷(Etoposide,ETO)是植物成分鬼臼脂素的半合成衍生物,它具有廣譜抗癌活性和相當高的治療指數(shù),尤其是對早期擴散、愈后惡劣的小細胞癌癥效果良好[1,2,3],是治療小細胞癌和睪丸癌的最強活性單體[3]。但是,依托泊苷水溶性差,口服劑型生物利用度較低,個體差異比較大;而注射液中加入大量表面活性劑增溶,使得其刺激性加大,且使用過程中藥物易析出,降低患者順應性[3]。上述弊端在一定程度上制約了其在臨床上的廣泛應用。因此,為解決這些難題,本課題以聚氰基丙烯酸烷酯類載體作為內(nèi)核,模擬脂蛋白的結構特征,以依托泊苷為藥物模型,構建了依托泊苷修飾蛋白-聚合物納米粒給藥系統(tǒng),利用納米粒EPR被動靶向效應以及透明質(zhì)酸修飾白蛋白主動靶向作用,將依托泊苷靶向于腫瘤部位,減少其在非靶向部位的蓄積,提高依托泊苷的藥物療效。本課題圍繞白蛋白的修飾、依托泊苷納米粒的制備、靶向性、藥效學等方面工作展開一系列研究,全文分為以下五部分內(nèi)容:一、綜述綜述分兩個部分內(nèi)容系統(tǒng)闡釋,首先簡單介紹了肝靶向及肝腫瘤靶向制劑的研究進展,其次簡單綜述了聚氰基丙烯酸烷酯類納米粒載體在藥物轉運系統(tǒng)中的應用。這兩個部分內(nèi)容契合本課題的研究內(nèi)容,為后續(xù)試驗工作的展開提供理論依據(jù)。二、處方前研究本部分研究建立了ETO的HPLC體外分析方法,并對納米粒的制備方法進行優(yōu)化。實驗表明所選用的ETO體外分析測定方法準確度較高,試驗方法可行。三、依托泊苷白蛋白聚合物納米粒的制備本章節(jié)制備依托泊苷聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒(ETO-PBCA NPs),并以此為內(nèi)核,以透明質(zhì)酸和乙二胺修飾的白蛋白為親水外殼,制備依托泊苷修飾蛋白-聚合物納米粒(ETO-PBCA-BSAmodified NPs)。利用單因素和中心復核設計優(yōu)化處方:α-BCA的用量為50μL,有機溶劑二氯甲烷與甲醇的比例為1:8(V/V),磷脂、水合膽酸鈉以及PVP的比例4:3:3(W/W/W)。最佳工藝驗證結果顯示:ETO-PBCA NPs的包封率為(78.44±3.93)%,zeta電位為(-35.22±5.21)m V,平均粒徑為(120.57±2.43)nm,蛋白載附率為(90.3±2.16)%。且在優(yōu)化條件下制備的eto-pbcanps五批樣品各項指標均符合要求,優(yōu)化處方重現(xiàn)性好,包封率穩(wěn)定。四、理化性質(zhì)及體內(nèi)外研究本章節(jié)對納米粒制劑的理化性質(zhì),體外釋放及大鼠體內(nèi)藥物動力學進行了研究。透射電鏡圖表明所制得的eto-pbcanps和eto-pbca-bsamodifiednps大小較為均勻,呈規(guī)則圓球形,表面較為光滑。dsc圖譜顯示eto是以無定型形態(tài)存在于納米載體中,ftir圖譜表明eto與載體pbca發(fā)生氫鍵締合。體外釋放試驗表明,以pbca納米粒作為藥物載體對藥物具有緩釋作用,同時在納米粒表面包裹白蛋白也可增強藥物的緩釋作用。同時,考察凍干后的eto-pbca-bsamodifiednps粉末進行初步穩(wěn)定性,結果表明,凍干粉于2~8℃保存3個月的條件下,穩(wěn)定性良好。大鼠體內(nèi)藥物動力學結果顯示,eto原料藥在大鼠體內(nèi)代謝較快,給藥2h后,大鼠血漿內(nèi)基本檢測不到藥物,且各個時間點的血藥濃度均比制劑組低。而eto-pbcanps和eto-pbca-bsamodifiednps的mrt分別是eto原料藥的2.84倍與6.35倍。與eto原料藥相比,兩組納米粒制劑組的t1/2由(0.454±0.103)h延長至(1.07±0.177)h和(2.712±2.046)h,auc0-t分別為原料藥組的2.22倍4.96倍,fr分別是eto原料藥的221.82%和496.19%,說明兩種納米制劑eto-pbcanps和eto-pbca-bsamodifiednps均有緩釋作用,且eto-pbca-bsamodified效果最佳。五、小鼠體內(nèi)組織分布、靶向性以及抗腫瘤藥效學研究本章節(jié)以icr小鼠為動物模型,考察納米粒在小鼠體內(nèi)的組織分布、靶向性分布及抗腫瘤藥效學。以依托泊苷原料藥溶液為參比制劑,eto-pbcanps和eto-pbca-bsamodifiednps兩組納米制劑為受試制劑進行研究。eto-pbcanps組和eto-pbca-bsamodifiednps組各時間點心臟和腎臟部位的eto含量基本維持在2.5μg/g以下,遠遠低于eto原料組在心臟,腎臟部位的藥物含量。結果顯示,1h后,eto原料藥組中腫瘤中的藥物濃度已低于檢測限,而eto-pbcanps,eto-pbca-bsamodified兩組中eto的濃度仍然較高。其中eto-pbca-bsamodified中藥物濃度高達3.2μg/g,且給藥3h后腫瘤中的藥物濃度為1.92μg/g,由此表明,以pbca-bsamodified為載體的納米制劑具有良好的腫瘤靶向效應,能夠在腫瘤部位有效蓄積,從而更好發(fā)揮藥物療效。納米粒靶向性評價結果與小鼠組織分布結果一致,同樣說明以PBCABSAmodified為載體包載藥物具有腫瘤靶向作用�？鼓[瘤藥效學顯示,ETO原料藥、ETO-PBCA NPs,ETO-PBCA-BSAmodified三種制劑尾靜脈注射后對腫瘤生長均有不同程度的抑制作用,在給藥劑量相同的情況下,ETO-PBCA NPs,ETO-PBCA-BSAmodified組較ETO原料藥組荷瘤小鼠腫瘤生長緩慢,其中ETO-PBCA-BSAmodified組最慢。腫瘤抑制率結果顯示ETO原料藥組的抑瘤率為為38.29%,而制劑組的抑瘤率分別為46.33%,61.59%。同時,游離藥物組小鼠體重增長比陰性對照組略低,兩組制劑組小鼠體重增長與對照組基本無差異,表明制劑組安全性較高,對小鼠體重增長無影響。在給藥后26天后生理鹽水組荷瘤小鼠全部死亡,而ETO原料藥組,ETO-PBCA NPs組和ETO-PBCA-BSAmodified NPs組分別還有42%,60%,75%的小鼠存活,生存時間分別延長了3天,9天及13天。
[Abstract]:Etoposide ( ETO ) is a semi - synthetic derivative of the plant component Podophyllin , which has broad - spectrum anti - cancer activity and a relatively high therapeutic index , especially for early diffusion , and has good effect on small cell cancer after healing , and is the strongest active monomer for treating small cell carcinoma and testicular cancer . However , depending on the water - solubility difference , the bioavailability of the oral dosage form is low , the individual difference is relatively large , and a large amount of surfactant is added into the injection , so that the irritation is increased , and the drug is easy to precipitate in the use process , and the compliance of the patient is reduced . In order to solve these problems , a series of studies have been carried out in order to solve these problems . In vitro release test showed that eto - pbca - bsamodifiednps powder had sustained - release effect . The results showed that eto - pbca - bsamodifiednps had a good stability . The results showed that the drug - carrying capacity of eto - pbca - bsamodifiednps was 2.84 - fold and 6.35 - fold . 鑰宔to-pbcanps,eto-pbca-bsamodified涓ょ粍涓璭to鐨勬祿搴︿粛鐒惰緝楂，

本文編號：1879122