本文選題：FM + 緩釋固體分散體　； 參考：《揚(yáng)州大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：馬來酸氟吡汀(FM)是非阿片類鎮(zhèn)痛藥,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),目前臨床治療效果明確,主要用于治療各種急慢性疼痛,包括由于肌肉緊張?jiān)龈咭鸬奶弁�、關(guān)節(jié)疾病導(dǎo)致的疼痛、緊張型頭痛、癌痛、痛經(jīng)、骨傷科、外科手術(shù)后或運(yùn)動(dòng)損傷后疼痛等。FM的不良反應(yīng)少且一般不嚴(yán)重,最常見的不良反應(yīng)是疲倦,其他還有眩暈、口干、嗜睡。長期服用不產(chǎn)生耐受性和依賴性,而且副反應(yīng)癥狀與劑量有關(guān),當(dāng)停止服藥一段時(shí)間后,由副反應(yīng)表現(xiàn)出來的癥狀會(huì)逐漸減輕直至消失。目前FM的市售劑型為普通型膠囊劑,口服劑型,每日3-4次,每次用量lOOmg,每日最大劑量600mg,目前國內(nèi)作為進(jìn)口藥,暫時(shí)還沒有其他劑型上市。查閱文獻(xiàn),有制備FM 口服固體速釋劑型、FM緩釋片,并考察其相關(guān)制劑在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo),暫無其他相關(guān)劑型的研究。FM現(xiàn)有劑型少,難以滿足臨床用藥需求,故需要開發(fā)出安全高效的FM新劑型。在成功制備FMSSD的基礎(chǔ)上,本實(shí)驗(yàn)建立生物樣品中FM的HPLC測(cè)定方法,在灌胃給予FMSSD后,對(duì)大鼠血漿經(jīng)時(shí)濃度和小鼠各組織中濃度以及藥效考察,了解FMSSD在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征及小鼠體內(nèi)組織分布情況,為研究FM新劑型提供基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下:1.建立生物樣品中FM的HPLC檢測(cè)方法色譜條件:色譜柱:Symmetry C18(5μm,4.6x250mm);流動(dòng)相:甲醇:水=50:50(V/V),用1mol/L的甲酸調(diào)pH值至6.70;柱溫:25℃;流速:0.5ml/min;檢測(cè)波長:320nm;進(jìn)樣量:20μl。FM在大鼠血漿中0.015～5.00μg/ml濃度范圍內(nèi),在小鼠心、肝、脾、肺、腎、腦各組織中0.064～21.33μg/g濃度范圍內(nèi)均呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系(R20.9991)。該方法具有良好的專屬性、精密度RSD均小于6%、穩(wěn)定性RSD均小于6%、回收率大于90%,均符合相關(guān)檢測(cè)要求,可用于生物樣品中FM的測(cè)定。2.FMSSD藥動(dòng)學(xué)及組織分布研究采用大鼠血藥濃度測(cè)定法研究FMSSD在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征,以三個(gè)劑量(9mg/kg、27mg/kg、54mg/kg)大鼠灌胃給藥后,采用二室模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,確定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。三組劑量血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間分別為(3.318±0.308)、(3.326±0.548)、(3.333±0.516)h;達(dá)峰時(shí) FM 的血藥濃度依次為(0.740±0.031)、(1.825±0.083)、(4.014±0.183)μg/ml;大鼠血漿中藥物吸收半衰期t1/2kα分別為(0.837±0.364)、(0.835±0.055)、(0.831±0.057)h;分布半衰期 ti/2α分別為(4.463±1.984)、(4.477±2.186)、(4.474±2.429)h;消除半衰期 t1/2β分別為(6.417±3.155)、(6.333士0.326)、(6.332±0.329)h;消除率 CL/F 分別為(1.004±0.034)、(1.202±0.035)、(1.546±0.017)L/h/kg;時(shí)間-血藥濃度曲線下面積 AUC0-24分別為(8.244±0.198)、(21.624±0.453)、(45.134±0.803)μg·h/ml。小鼠按78mg/kg灌胃給予FMSSD后,HPLC測(cè)定2、4、8、12、24h小鼠各組織(心、肝、脾、肺、腎、腦)中FM濃度,比較藥物在小鼠各組織中的分布量;同時(shí)利用FM具有熒光特性,對(duì)同等劑量灌胃給藥后的小鼠組織進(jìn)行冰凍切片,將切片置于熒光顯微鏡下觀察,統(tǒng)計(jì)出FM在組織中的大體分布趨勢(shì),其結(jié)果與用HPLC測(cè)定FMSSD在各組織中分布的定量分析結(jié)果一致。給藥后各組織各時(shí)間點(diǎn)藥物分布有顯著差異,各組織藥物分布量隨時(shí)間變化而變化,在4h時(shí)達(dá)最大值,FM在各組織分布量:肝腦腎心脾肺。3.自制FMSSD與市售膠囊劑的生物等效性研究對(duì)自制FMSSD及市售膠囊劑進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià),分別對(duì)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUC0-t、AUCo-∞采用方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)及(1-2α)%置信區(qū)間的方法進(jìn)行生物等效性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,結(jié)果表明兩種FM不同劑型間存在著顯著性差異(P0.01)。以AUC0.0∞計(jì)算的相對(duì)生物利用度F為(144.388±18.400)%,在參比制劑的80.0%～125.0%范圍外,說明兩種制劑在大鼠體內(nèi)不具有生物等效性,自制FMSSD與膠囊劑相比,具有緩慢釋放、緩速分布與消除的特點(diǎn)。4.FMSSD的藥效學(xué)研究小鼠分別灌胃給予生理鹽水陰性對(duì)照、低中高(13mg/kg、39mg/kg、78mg/kg)劑量的FMSSD、(78mg/kg)劑量的市售膠囊,采用小鼠熱板法、醋酸扭體法考察各組藥物鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果顯示各給藥組均能提高小鼠痛閾值、減少由醋酸導(dǎo)致的小鼠疼痛扭體反應(yīng)次數(shù),與生理鹽水對(duì)照組比較具有顯著性差異(P0.05)。在給藥后0.5～2h內(nèi),高劑量FMSSD組的小鼠痛閾提高率(36.14%～61.47%)、扭體抑制率(19.71%～49.97%)都低于市售膠囊組(45.85%～85.53%)、(28.82%～72.16%),但是高劑量FMSSD組在給藥4h后小鼠痛閾提高率(95.38%)、扭體抑制率(81.64%)達(dá)最大值,市售膠囊組在給藥2h后小鼠痛閾提高率(85.53%)、扭體抑制率(72.16%)達(dá)最大值。同時(shí)給藥4～24h后,高劑量FMSSD組的小鼠痛閾提高率維持在(12.23%～95.38%)、扭體抑制率維持在(15.42%～81.64%);市售膠囊組的小鼠痛閾提高率維持在(1.02%～48.47%)、扭體抑制率維持在(9.84%～68.77%)。綜合分析兩種鎮(zhèn)痛模型,表明在相同給藥劑量下,FM市售膠囊在給藥2h前迅速發(fā)揮藥效,高于FMSSD,但是在2h達(dá)到最大藥效后其鎮(zhèn)痛效果下降速度快,各FMSSD組鎮(zhèn)痛效果下降平緩,體現(xiàn)了緩釋鎮(zhèn)痛的優(yōu)越性。同時(shí)FMSSD隨著給藥劑量的增加,小鼠痛閾提高率、扭體抑制率也逐漸增加,說明FMSSD的鎮(zhèn)痛效果與劑量成正比,劑量越大,鎮(zhèn)痛效果越明顯。
[Abstract]:FM is a non - opioid analgesic , which acts on the central nervous system . It is mainly used for treating acute and chronic pain , including pain caused by increased muscle tone , pain caused by joint disease , headache , cancer pain , dysmenorrhea , bone injury , post - surgical or post - traumatic pain , etc . The most common adverse reaction is fatigue , and it is difficult to meet the requirement of clinical medication . The main research contents and results are as follows : 1 . Establish HPLC method for FM in biological sample . The main research contents and results are as follows : 1 . Establish HPLC method for FM in biological sample . The mobile phase : methanol : water = 50 : 50 ( V / V ) . The pharmacokinetic parameters of FMSSD in rat plasma were ( 3.318 鹵 0.308 ) , ( 3.326 鹵 0.548 ) and ( 3.333 鹵 0.183 ) 渭g / ml respectively . The peak time of drug absorption half - life t1 / 2k 偽 in rats was ( 4.463 鹵 1.984 ) and ( 4.477 鹵 2.186 ) , respectively . The results were as follows : ( 4.474 鹵 2.429 ) h ; elimination half - life t1 / 2尾 was ( 6.417 鹵 3.155 ) , ( 6.333 鹵 0.326 ) , ( 6.332 鹵 0.329 ) h ;

【學(xué)位授予單位】：揚(yáng)州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943;R965

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1873943