本文選題：骨關(guān)節(jié)炎 + 氯諾昔康微球��； 參考：《濟(jì)南大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：骨關(guān)節(jié)炎是一種最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病,主要是由關(guān)節(jié)軟骨變性,關(guān)節(jié)軟骨的蛋白多糖生物合成異常而呈現(xiàn)的退行性病變,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。骨關(guān)節(jié)炎的治療方式主要有藥物治療和手術(shù)治療,手術(shù)治療價(jià)格昂貴且患者的順應(yīng)性較差,因此以藥物治療為主。目前臨床上應(yīng)用的普通制劑,半衰期短,為了達(dá)到有效的血藥濃度需要頻繁給藥,患者的順應(yīng)性較差。微球作為一種緩控釋制劑,可使藥物緩慢釋放,達(dá)到長(zhǎng)效的目的,提高藥物的療效,降低藥物的毒副作用。溫敏凝膠是指以溶液狀態(tài)給藥后,利用高分子材料對(duì)外界溫度的響應(yīng)發(fā)生相轉(zhuǎn)變,由液態(tài)轉(zhuǎn)化為非化學(xué)交聯(lián)的半固體凝膠制劑,可用于病變部位局部給藥,具有延長(zhǎng)釋藥周期、降低給藥劑量和藥物的不良反應(yīng)、工藝相對(duì)簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。氯諾昔康是一種非甾體抗炎藥,通過(guò)抑制環(huán)氧合酶和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶,防止炎癥介質(zhì)的生成,臨床上用于治療風(fēng)濕性、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。本課題以氯諾昔康為模型藥物,以PLGA為載體制備氯諾昔康微球(Lnxc-PLGA-MS),然后以殼聚糖和甘油磷酸鈉為溫敏材料制備關(guān)節(jié)腔注射用載Lnxc-PLGA-MS溫敏凝膠,本課題的研究?jī)?nèi)容主要包括:Lnxc-PLGA-MS的重現(xiàn)制備及理化性質(zhì)的表征、載Lnxc-PLGA-MS殼聚糖溫敏凝膠劑的制備及理化性質(zhì)的研究、載Lnxc-PLGA-MS殼聚糖溫敏凝膠劑體外釋藥性評(píng)價(jià)、載Lnxc-PLGA-MS溫敏凝膠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)及關(guān)節(jié)組織分布研究。1.Lnxc-PLGA-MS的重現(xiàn)制備及理化性質(zhì)的表征采用乳化-溶劑揮發(fā)法(w/o/w)制備Lnxc-PLGA-MS,建立了Lnxc-PLGA-MS包封率和含量測(cè)定的方法,以包封率和粒徑為評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)化處方和工藝,重現(xiàn)制備了3批Lnxc-PLGA-MS;以2%甘露醇為支架劑,采用低溫冷凍干燥技術(shù)制備干燥微球;采用DSC法驗(yàn)證了Lnxc-PLGA-MS的形成。結(jié)果表明,本方法的精密度較高,在濃度4.00~32.00μg/ml的范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好、藥物回收率高、重現(xiàn)性好,可準(zhǔn)確測(cè)定Lnxc-PLGA-MS的包封率和載藥量。優(yōu)化處方和工藝制備了3批干燥L(fēng)nxc-PLGA-MS,干燥前后粒徑分別為(6.65±0.06)μm和(6.88±0.03)μm,包封率為(81.53±2.14)%,載藥量為(5.05±0.099)%;說(shuō)明本方法制備的Lnxc-PLGA-MS處方組成合理,制備工藝穩(wěn)定;DSC驗(yàn)證結(jié)果證明了微球的形成。2.載Lnxc-PLGA-MS殼聚糖溫敏凝膠的制備及理化性質(zhì)的研究本部分以殼聚糖和β-GP為溫敏材料制備了載Lnxc-PLGA-MS的溫敏凝膠,以膠凝溫度、膠凝時(shí)間、通針性為評(píng)價(jià)指標(biāo),優(yōu)化處方工藝;采用試管倒立法驗(yàn)證溫敏凝膠的形成;通過(guò)流變學(xué)性質(zhì)、溫度試驗(yàn)以及離心試驗(yàn)考察溫敏凝膠的穩(wěn)定性。結(jié)果表明,溫敏凝膠處方:pH 7.2、3%CS和60%β-GP;溫敏凝膠在低于室溫時(shí)為流動(dòng)狀液體,在37℃發(fā)生膠凝形成半固體的凝膠;溫敏凝膠的性質(zhì)考察結(jié)果表明,該溫敏凝膠性質(zhì)穩(wěn)定,呈現(xiàn)非牛頓流體的特性。3.載Lnxc-PLGA-MS殼聚糖溫敏凝膠體外釋藥性研究本部分建立了載Lnxc-PLGA-MS溫敏凝膠體外釋放Lnxc含量的測(cè)定方法,方法學(xué)考察結(jié)果表明該方法的回收率高、穩(wěn)定性好,在濃度4.00~20.00μg/ml的范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好,可用于準(zhǔn)確測(cè)定載Lnxc-PLGA-MS溫敏凝膠體外釋放Lnxc的量。體外釋藥試驗(yàn)的結(jié)果表明,Lnxc溶液1 h累積釋放量為(42.21±0.46)%,8 h累積釋放百分率達(dá)到(81.4±0.66)%,釋放迅速;Lnxc-PLGA-MS混懸液1 h累積釋放量為(30.29±0.66)%,具有一定的突釋,13 d時(shí)累積釋放百分率達(dá)到(81.86±0.96)%,體外緩釋效果較好;載Lnxc-PLGA-MS溫敏凝膠1 h累積釋放量為(20.40%±0.35)%,對(duì)微球的突釋具有一定的緩解作用,13 d時(shí)累積釋放百分率達(dá)到(80.74±0.26)%,體外緩釋效果較好。體外釋藥行為均符合Weibull方程,釋藥機(jī)理以藥物擴(kuò)散為主,因此,溫敏凝膠可作Lnxc-PLGA-MS較為理想的給藥系統(tǒng)。4.載Lnxc-PLGA-MS溫敏凝膠的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)及關(guān)節(jié)組織分布研究本部分采用HPLC法測(cè)定Lnxc在大鼠血漿、關(guān)節(jié)組織及滑液中的藥物濃度,方法學(xué)考察結(jié)果表明,該方法的專(zhuān)屬性高、線(xiàn)性關(guān)系好、精密度高、回收率好,所建立的方法符合生物樣品的分析測(cè)定要求。關(guān)節(jié)腔注射給藥后,溶液組在血漿中的藥物濃度與微球組和凝膠組相比較高,而微球組在血漿中的藥物濃度比凝膠組稍高,尤其在前8 h,兩者濃度相差較大,關(guān)節(jié)腔注射藥物溶液后,藥物經(jīng)關(guān)節(jié)腔滲漏,迅速被吸收入血,使得血漿中的藥物濃度較高;關(guān)節(jié)腔注射微球和凝膠后,相比于溶液組,兩組血藥濃度均較低,但由于微球的突釋效應(yīng),使得微球組前8 h血漿中的藥物濃度比凝膠組中的藥物濃度高。而在關(guān)節(jié)組織及關(guān)節(jié)滑液中微球和凝膠的藥物濃度均高于溶液組8 h的藥物濃度,說(shuō)明微球和凝膠均具有良好的緩釋效果,但是,凝膠組的藥物濃度在總體趨勢(shì)上較微球組高,緩釋效果更好。本文通過(guò)關(guān)節(jié)腔注射Lnxc-PLGA-MS-Gel的制備、體內(nèi)外研究,為關(guān)節(jié)腔注射治療骨關(guān)節(jié)炎提供了一種新的治療方法,具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。
[Abstract]:The preparation and physical and chemical properties of Lnxc - PLGA - MS were studied . The results showed that the cumulative release rate of Lnxc - PLGA - MS was ( 42.21 鹵 0.46 ) % , the cumulative release rate was ( 81.4 鹵 0.66 ) % . The drug concentration of the microspheres and the gel in the joint tissue and synovial fluid is higher than that in the solution group , but the drug concentration of the microspheres and the gel in the joint tissue and the joint synovial fluid is higher than that in the gel group .

【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R943;R96

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1842842