本文選題：4-氨基喹唑啉 + EGFR�。� 參考：《遵義醫(yī)學(xué)院》2017年碩士論文

【摘要】：目的:構(gòu)建具有抗腫瘤活性和EGFR抑制劑活性的雙化療協(xié)同作用的單一藥物分子,并對(duì)其藥效學(xué)進(jìn)行初步研究。方法:以2-氰基-4-硝基苯胺和DMF-DMA為起始原料微波一步合成4-硝基喹唑啉衍生物,隨后用鈀碳(Pd/C,10%)或鐵粉還原轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基喹唑啉衍生物,通過親核加成與芳香氮芥縮合得到目標(biāo)前藥分子。通過1H-NMR,13C-NMR、HRMS、FT-IR及單晶衍射等現(xiàn)代分析手段對(duì)中間體及目標(biāo)前藥分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)和組成表征。采用MTT比色法對(duì)中間體及目標(biāo)化合物進(jìn)行了細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn),初步評(píng)價(jià)目標(biāo)前藥的體外抗腫瘤活性,并采用ELISA法評(píng)估目標(biāo)化合物的EGFR的抑制活性。結(jié)果:成功探尋出了經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、高效的微波輔助“一鍋”合成關(guān)鍵中間體4-氨基喹唑啉的低碳綠色合成方法,并考察了該法的條件和底物適應(yīng)性。以此為基礎(chǔ),成功還原了三個(gè)4-氨基喹唑啉衍生物并合成了三個(gè)目標(biāo)分子,經(jīng)1H NMR、13C NMR、FT-IR、HRMS和單晶衍射等確認(rèn)為預(yù)期結(jié)構(gòu)目標(biāo)分子。MTT法結(jié)果表明:化合物對(duì)SMMC-7721及Hep G2腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出了優(yōu)于臨床上使用的抗腫瘤藥物Gefitinib陽性對(duì)照抗腫瘤活性,且具有良好的EGFR的抑制活性。結(jié)論:在探尋出的喹唑啉藥物關(guān)鍵中間體—4-氨基喹唑啉的低碳綠色合成途徑之上,構(gòu)建的目標(biāo)前藥分子初步表現(xiàn)出抗腫瘤活性和EGFR抑制劑活性雙化療協(xié)同聯(lián)用性能,這對(duì)于發(fā)展多功能前藥具有十分重要的意義。
[Abstract]:Aim: to construct a single drug molecule with two chemotherapeutic synergistic effects of antitumor activity and EGFR inhibitor activity, and to study its pharmacodynamics. Methods: 4-nitroquinazoline derivatives were synthesized by microwave with 2-cyano-4-nitroaniline and DMF-DMA as starting materials, and then reduced to corresponding aminoquinazoline derivatives by palladium carboxyl PD / c1010) or iron powder. The target prodrug molecules were obtained by nucleophilic addition and condensation of aromatic nitrogen mustard. The structure and composition of intermediates and target prodrug molecules were characterized by 1H-NMR-13C-NMR-HRMSFT-IR and single crystal diffraction. The cytotoxicity of intermediates and target compounds was tested by MTT colorimetry. The antitumor activity of target prodrug in vitro was preliminarily evaluated, and the inhibitory activity of EGFR was evaluated by ELISA method. Results: a low carbon green synthesis method of 4-aminoquinazoline, a key intermediate in "one pot" synthesis, was successfully developed, and the conditions and substrate adaptability of the method were investigated. On this basis, three 4-aminoquinazoline derivatives were successfully reduced and three target molecules were synthesized. By 1H NMR-13C NMR-FT-IRMS and single crystal diffraction, the results showed that the compounds exhibited better antitumor activity against SMMC-7721 and Hep G2 tumor cell lines than the clinical use of Gefitinib positive control. And has good inhibitory activity of EGFR. Conclusion: on the basis of exploring the low carbon green synthesis pathway of quinazoline key intermediate -4-aminoquinazoline, the target prodrug molecule has the ability of combining anti-tumor activity with EGFR inhibitor activity in combination with chemotherapy. This is of great significance for the development of multifunctional prodrug.
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R914;R96

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10 蒙小英,張秀平,陳秀華,余愛珍;2,4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基取代芐氨基)喹唑啉的合成及其抗腫瘤和抗菌作用[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);1991年05期

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本文編號(hào)：1838204