本文關(guān)鍵詞：藥代動力學(xué)-藥效動力學(xué)結(jié)合模型在中藥研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《廣東藥學(xué)院》 2015年

丹參治療尋常性痤瘡的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

劉珺  

【摘要】：目的:運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對丹參治療尋常性痤瘡潛在的作用機制進(jìn)行預(yù)測、探究,通過吸收、分布、代謝、排泄(ADME)性質(zhì)評價,采用分子對接技術(shù)篩選丹參活性成分,構(gòu)建藥物分子、藥物靶點、疾病三者之間的關(guān)系網(wǎng)絡(luò),預(yù)測、分析丹參可能具有的治療尋常性痤瘡藥理作用機制。方法:1數(shù)據(jù)集建立1.1丹參成分?jǐn)?shù)據(jù)集從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(TCMSP)收集丹參小分子化合物。1.2尋常性痤瘡靶點數(shù)據(jù)集根據(jù)尋常性痤瘡的發(fā)病機制,從Therapeutic Target Database治療靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫、KEGG京都基因與基因組百科全書等數(shù)據(jù)庫中挖掘痤瘡治療靶標(biāo)。2 ADME過程評價通過對丹參分子的分子描述符的計算,根據(jù)Lipinski五規(guī)則、Veber口服生物利用度大小規(guī)則從化學(xué)空間的角度分析丹參分子的類藥性。根據(jù)定量構(gòu)象關(guān)系原則,通過口服生物利用度預(yù)測模型、Caco-2細(xì)胞模型、P-糖蛋白(P-gp)底物預(yù)測對丹參分子的部分ADME進(jìn)行預(yù)測。3丹參活性成分篩選基于分子對接技術(shù)的虛擬篩選,將丹參分子與尋常性痤瘡靶點蛋白晶體,運用Auotodock進(jìn)行分子對接,以原配體與受體的對接分?jǐn)?shù)為閾值,丹參小分子與相關(guān)靶標(biāo)對接分?jǐn)?shù)絕對值高于閾值絕對值即認(rèn)為該靶標(biāo)與丹參小分子具有相互作用。3建立“活性成分-靶點”相互作用網(wǎng)絡(luò)模型以篩選出的丹參小分子和對應(yīng)的靶標(biāo)蛋白為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(node),二者相互作用的打分分?jǐn)?shù)為網(wǎng)絡(luò)連接(edge),運用軟件Cytoscapev3.0.2構(gòu)建“活性成分-靶點”相互作用網(wǎng)絡(luò),運用該軟件的Network Analyzer插件計算網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點數(shù)目(number of nodes)、連接數(shù)目(number of edges)、網(wǎng)絡(luò)度(network density)、網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性。(network heterogeneity)、平均相鄰節(jié)點數(shù)(average number of neighbors)等參數(shù)。4分析丹參抗尋常性痤瘡潛在的作用機制根據(jù)已經(jīng)構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)模型、網(wǎng)絡(luò)參數(shù)以及節(jié)點度值較大的節(jié)點,分析、預(yù)測丹參抗痤瘡可能具有的藥理作用機制。結(jié)果:1數(shù)據(jù)集建立共收集到200個丹參成分和28個尋常性痤瘡靶點。2丹參分子部分ADME參數(shù)2.1口服生物利用度預(yù)測在50mg口服給藥劑量的模擬條件下,200個分子中,有119個分子口服生物利用度大于30,占總體59.5%,平均口服生物利用度為71.3。丹參大部分化合物的口服生物利用度可能比較好。2.2類藥性預(yù)測根據(jù)Lipinski五規(guī)則、Veber規(guī)則綜合嚴(yán)格篩選下,56%(112/200)的丹參小分子可能具有良好類藥性特征。2.3 Caco-2細(xì)胞單層模型小腸吸收性預(yù)測丹參小分子中27.7%透過性較差,9.4%透過性適當(dāng),61.9%穿透力較強。大部分的丹參成分可能具有較好的小腸吸收性,部分結(jié)構(gòu)復(fù)雜、體位較大的分子和直鏈結(jié)構(gòu)的化合物可能難以通過小腸吸收。2.4 P糖蛋白底物預(yù)測大部分的化合物不是P-gp底物,只有13、14、96、97、115和151號分子可能是P-gp底物,需要實驗進(jìn)一步驗證。3虛擬篩選結(jié)果通過每個靶點和丹參分子的分子對接,有22個靶點與丹參分子有相互作用,篩選出57個成分,即可能為潛在的抗痤瘡的活性成分。4從網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點度值角度分析藥理作用機制組蛋白去乙�；�4(HDAC4)、組胺H1受體(H1R)、白三烯A4水解酶(LTA4H)、5-脂氧合酶(5-LOX)、固醇硫酸酯酶(STS)、細(xì)胞色素P45019A1(CYP19A1)和5-α還原酶1(5α-R1)這幾個靶點的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點度值比較大,即對網(wǎng)絡(luò)影響、貢獻(xiàn)比較大,有可能是較多丹參成分作用于這些靶點,通過對花生四烯酸代謝途徑、雄性激素代謝途徑等信號通路的影響,減少炎癥物質(zhì)、雄性激素的生產(chǎn)。在節(jié)點度值較大的小分子中,丹參酮Ⅰ、丹參酚酸b、丹參酚酸c和丹參酮IIA的口服生物利用度、類藥性等參數(shù)均較好,可能是潛在的活性成分。結(jié)論:丹參成分中59.5%的化合物具有良好的口服吸收利用度,56%具有良好的類藥性,大部分具有較好的小腸吸收性。其活性成分可能通過作用5-LOX、LTA4H、H1R、HDAC4、5α-R1、Steroid Sulfatase和CYP19A1,從而干預(yù)尋常性痤瘡生物網(wǎng)絡(luò)。活性成分中節(jié)點度值較大的丹參酮Ⅰ、丹參酚酸b和丹參酮IIA可能是潛在的主要抗雄性激素、抗炎活性成分。因此,中藥丹參可能具有一定的治療尋常性痤瘡的抗雄性激素、抗炎藥理作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R285
【目錄】：

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本文編號：177762