本文選題：藥靶結(jié)合力預(yù)測(cè) + 藥靶相互作用��； 參考：《西北農(nóng)林科技大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：天然產(chǎn)物近千年來(lái)在維持和改善人類健康方面發(fā)揮了重要的作用。從天然產(chǎn)物中開發(fā)新藥被證明是非常成功的。然而,由于化學(xué)成分和作用機(jī)制的復(fù)雜性,用傳統(tǒng)方法從天然產(chǎn)物中搜尋有效藥物和揭示藥效機(jī)制是非常困難的。最近,ADME/T預(yù)測(cè)、系統(tǒng)生物學(xué)和系統(tǒng)藥理學(xué)的成功整合已經(jīng)極大促進(jìn)了大量新的能治療多種疾病的潛在藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。此論文中介紹了如何整合計(jì)算ADME/T、藥代動(dòng)力學(xué)、系統(tǒng)藥理學(xué)、組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)來(lái)研究從天然產(chǎn)物中發(fā)掘藥物,旨在突出天然產(chǎn)物在藥物發(fā)現(xiàn)中重要作用。在獲得一個(gè)新的可成藥的天然產(chǎn)物后,尋找它治療疾病的潛在機(jī)制是對(duì)藥物安全性和藥物新藥效開發(fā)非常重要的。由于小分子化合物/藥物通常作用于蛋白質(zhì)靶標(biāo)上行使相應(yīng)的藥理學(xué)功能,因此藥靶相互作用(DTI)的確定在藥理學(xué)研究中極為關(guān)鍵。而由于實(shí)驗(yàn)耗費(fèi)高、蛋白純化難等一系列問題,傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定藥靶相互作用仍然面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。而且當(dāng)前計(jì)算模型通常著眼于預(yù)測(cè)小規(guī)模的直接或間接靶標(biāo)。本文用Ki常數(shù)將DTI量化為化合物和蛋白質(zhì)分子間的親和力。從PDSP Ki數(shù)據(jù)庫(kù)(http://pdsp.med.unc.edu/kidb.php)收集配體、靶標(biāo)和二者的親和力相關(guān)信息。在構(gòu)建數(shù)據(jù)集的過程中,刪除其中不能特征化的化合物分子。通過分析數(shù)據(jù)集中的Ki值,發(fā)現(xiàn)有成百上千個(gè)Ki值為1000 nM或10 000 nM的數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)很有可能是一些潛在的缺失數(shù)據(jù),而且如此多的重復(fù)數(shù)據(jù)不利于構(gòu)建準(zhǔn)確的模型。因此在構(gòu)建模型時(shí)我們刪除了Ki值重復(fù)多于70次的相關(guān)數(shù)據(jù),該閾值是根據(jù)兩個(gè)準(zhǔn)則確定:(1)盡可能保留更多的數(shù)據(jù);(2)盡可能多地排除缺失數(shù)據(jù)。最后我們得到?jīng)]有重復(fù)的2003個(gè)化合物和209個(gè)靶標(biāo)數(shù)據(jù)作為建模數(shù)據(jù)集。通過運(yùn)用Dragon軟件和PROFET服務(wù)器分別將化合物分子和蛋白質(zhì)特征化,獲得基于1589個(gè)分子描述符和1080蛋白質(zhì)描述符的9948對(duì)配體-蛋白質(zhì)數(shù)據(jù),并用支持向量機(jī)(SVM)和隨機(jī)森林(RF)這兩種算法構(gòu)建了兩個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型。運(yùn)用5倍交叉驗(yàn)證和F檢驗(yàn)對(duì)著兩個(gè)模型的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較。結(jié)果顯示,對(duì)于藥靶關(guān)系的預(yù)測(cè),兩種模型的最優(yōu)模型都顯示出較好的性能,交叉驗(yàn)證結(jié)果顯示SVM模型和RF模型的測(cè)試集的決定系數(shù)R2分別為0.6079和0.6267,均方誤差MSE分別為7.0487和6.5828,兩個(gè)模型提供了有效的Ki預(yù)測(cè)性能而且沒有過擬合現(xiàn)象。但是通過F檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),RF模型比SVM模型更加穩(wěn)定可靠(P0.001)。此外通過進(jìn)一步分析RF模型產(chǎn)生的描述符重要性,我們發(fā)現(xiàn)化合物分子的2D自相關(guān)性、拓?fù)潆姾芍笖?shù)和3D-MoRSE描述符以及蛋白質(zhì)的自相關(guān)描述符和兩性偽氨基酸成分對(duì)于Ki預(yù)測(cè)更為重要。因此在這里我們構(gòu)建的RF模型能作為藥靶相互作用預(yù)測(cè)的模型并將有利于藥物的靶標(biāo)預(yù)測(cè)和藥物研發(fā)過程中的毒性評(píng)價(jià)。
[Abstract]:Natural products have played an important role in maintaining and improving human health in recent millennia.The development of new drugs from natural products has proved to be very successful.However, because of the complexity of chemical composition and mechanism of action, it is very difficult to search for effective drugs from natural products by traditional methods and to reveal the mechanism of pharmacodynamics.Recently, ADME-T predicted that the successful integration of systems biology and systemic pharmacology has greatly facilitated the discovery and development of a large number of new potential drugs for the treatment of multiple diseases.This paper introduces how to integrate the calculation of ADME-T, pharmacokinetics, systematic pharmacology, cluster and systems biology to study the discovery of drugs from natural products, in order to highlight the important role of natural products in drug discovery.After obtaining the natural product of a new patent medicine, it is very important for the safety of the drug and the development of the new drug effect to find the potential mechanism of its treatment.Since small molecular compounds / drugs usually act on protein targets to perform the corresponding pharmacological functions, the determination of drug target interaction (DTI) is very important in pharmacological research.However, due to a series of problems, such as high experimental cost and difficulty in protein purification, the traditional methods for the determination of drug target interaction are still facing severe challenges.And current computational models usually aim at predicting small-scale direct or indirect targets.In this paper, the Ki constant is used to quantify DTI as the affinity between compounds and proteins.Collect information about ligands, targets, and affinity from PDSP Ki database http: r / r pdsp.med.unc.edur.kidb.php.In the process of constructing a dataset, remove compounds that cannot be characterized.By analyzing the value of Ki in the data set, we find that there are hundreds of data with Ki value of 1000 nm or 10 000 nm, which are likely to be some potentially missing data, and so many duplicate data are not conducive to building accurate models.Therefore, when we construct the model, we delete the relevant data whose Ki value is repeated more than 70 times. The threshold value is determined according to two criteria: 1) keeping as much data as possible) excluding the missing data as much as possible.Finally, we obtained 2003 compounds and 209 target data as modeling data sets.By using Dragon software and PROFET server to characterize the molecules and proteins of compounds, 9948 ligand-protein data based on 1589 molecular descriptors and 1080 protein descriptors were obtained.Two machine learning models are constructed by using support vector machine (SVM) and random forest (RF).The performance of the two models was evaluated and compared by 5 times cross validation and F test.The results show that the optimal models of the two models show good performance for the prediction of drug target relationship.The cross validation results show that the determination coefficients R2 of SVM model and RF model are 0.6079 and 0.6267, respectively, and the mean square error MSE are 7.0487 and 6.5828, respectively. The two models provide effective Ki prediction performance without over-fitting.But the F test shows that the RF model is more stable and reliable than the SVM model.In addition, by further analyzing the importance of descriptors generated by RF model, we found that the 2D autocorrelation of compound molecules,Topological charge index, 3D-MoRSE descriptors, autocorrelation descriptors of proteins and amphoteric pseudo amino acids are more important for Ki prediction.Therefore, the RF model constructed here can be used as the prediction model of drug target interaction and will be helpful to the prediction of drug target and the evaluation of toxicity in the process of drug development.
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R915

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本文編號(hào)：1770584