本文選題：H2 + 納米混懸液��； 參考：《山東大學》2014年碩士論文

【摘要】：在實驗室新合成的三聯(lián)苯衍生物中,3,4,3"-三羥基三聯(lián)苯(H2)顯示了最好的抗惡性細胞增殖的活性,它作用于乳腺癌細胞MDA-MB-435細胞的IC501μM, H2的抗腫瘤作用機制是通過抑制DNA拓撲異構(gòu)酶影響相關(guān)基因表達,誘導細胞G2/M期停滯和凋亡,從而抑制腫瘤生長。H2雖具有較強的體外抗腫瘤細胞增殖的活性,但其幾乎不溶于水的性質(zhì)阻礙了它的進一步研究,找到一種能有效提高H2溶解度的給藥系統(tǒng)是解決此問題的關(guān)鍵。 本研究考察了微射流均質(zhì)技術(shù)和納米沉淀法相結(jié)合制備H2納米混懸液(H2nanosuspensions, H2-NSP)的制備工藝,以粒徑和粒徑分布為考察指標,考察了沉淀溫度、攪拌速度、均質(zhì)壓力及循環(huán)次數(shù)對H2-NSP粒徑的影響,考察了不同種類和用量的表面活性劑對H2-NSP粒徑、Zeta電位及穩(wěn)定性的影響,確定了最佳制備工藝。 最佳處方及制備工藝如下：稱取0.1g H2完全溶解于5mL丙酮,在冰水浴、900rpm不斷攪拌的條件下,將此溶液緩慢滴加到含有0.08%(w/v)的泊洛沙姆188,0.08%(w/v)卵磷脂和0.05%(w/v)抗壞血酸的水溶液中,600rpm室溫下繼續(xù)攪拌2h,得到初級的納米混懸液。將此混懸液用微射流均質(zhì)機在200bar和600bar壓力下分別均質(zhì)2次,再在1600bar均質(zhì)12次,得到最終的H2納米混懸液即H2-NSP。 為了提高所制備H2-NSP的貯存穩(wěn)定性,將其進行了冷凍干燥處理,以外觀、色澤、再分散性為評價指標,篩選了凍干保護劑的種類和用量。最終確定凍干工藝為：將H2-NSP加入5%(w/v)的甘露醇后,分裝于10mL西林瓶中(3mL/瓶),在-80℃超低溫冰箱中預凍24h,在冷凍干燥機中凍干48h,即得到H2-NSP的凍干粉末。粒徑和zeta電位測定結(jié)果顯示,H2-NSP粒徑為201.7+5.87nm,多分散系數(shù)為0.17+0.018；凍干之后粒徑略有增大,多分散系數(shù)略有增大；凍干前后zeta電位均在-20mV之下,無明顯變化；差示掃描量熱分析和X射線粉末衍射分析結(jié)果顯示,H2-NSP凍干粉末制備過程沒有改變藥物的晶型。溶解性質(zhì)結(jié)果顯示,H2-NSP顯著提高了藥物的溶解度和溶出速率,飽和溶解度為1.46ug/ml;在120min時,H2原料藥和H2-NSP的溶出百分數(shù)分別為7.16%和93.5%。初步穩(wěn)定性考察顯示,H2-NSP短期貯存粒徑就有明顯的增加,制備成凍干粉末后儲存3個月粒徑無顯著變化；H2-NSP化學穩(wěn)定性考察結(jié)果顯示,在測定時間內(nèi),4℃儲存藥物含量無明顯變化；25℃儲存藥物含量明顯下降,這說明低溫會抑制藥物的氧化作用。 研究了H2-NSP和H2-Sol對大鼠尾靜脈注射后的藥動學特征,血藥濃度-時間曲線顯示,注射H2-Sol后,具有較低的血漿藥物初始濃度(1.51μg/ml)且藥物從血液中消除也很快；而H2-NSP則有顯著不同,具有較高的藥物初始濃度(3.29μg/ml),是注射H2-Sol后血漿藥物初始濃度的2倍多,且每個測定時間點的血藥濃度高于H2-Sol,在血液中停留時間長于H2-Sol。藥物學參數(shù)計算結(jié)果顯示,H2-NSP組和H2-Sol組的血藥濃度-時間曲線下面積(area under the curve of plasma drug concentration-time, AUC)分別為5.183mg/L*h和1.094mg/L*h;血液中的平均滯留時間(mean retention time, MRT)分別為2.832h和0.997h。這說明納米混懸液對H2藥物動力學過程有顯著的影響,不僅可增大血藥濃度,從而提高藥物的生物利用度,而且能延長藥物在體內(nèi)的作用時間,從而有助于提高藥物的療效。 小鼠組織分布研究顯示：注射H2-Sol后H2在各組織中分布比較平均,注射H2-NSP后藥物較多分布于肝和肺,其他組織較少；注射H2-NSP后在各組織中的初始濃度都高于H2-Sol,且較快地從組織中清除,從而避免了藥物在組織中蓄積造成的毒性作用。
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【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R943

【參考文獻】

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1 盧勉軍;化工行業(yè)的新貴——微射流機[J];日用化學工業(yè);2001年01期

2 許明錄;湯波;;DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和Ⅱ的結(jié)構(gòu)特性及抑制劑的研究進展[J];河南科技學院學報;2009年02期

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本文編號：1769515